三合一設備在維生素E琥珀酸酯生產中的應用

章城亮 虞雷明 盛曉園（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江新昌 312500）

三合一設備在維生素E琥珀酸酯生產中的應用

章城亮 虞雷明 盛曉園（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江新昌 312500）

過濾洗滌干燥機三合一設備可以在密閉容器內完成過濾、洗滌、干燥工藝過程。本文介紹三合一設備在維生素E琥珀酸酯生產中的應用，結果表明過三合一設備的使用取得了良好的經濟和環保效益，生產更加符合GMP要求規范。

過濾洗滌干燥機；三合一；維生素E琥珀酸酯

維生素E琥珀酸酯是天然的維生素E衍生物，它是由琥珀酸與α-生育酚的6位羥基經過酯化而成，其不僅保留α-生育酚的生物活性，研究表明維生素E琥珀酸酯具有良好的抗腫瘤活性［1］，可以預防治療等胃癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、大腸癌等多種腫瘤［2］。作為維生素E的固體形式，在醫藥、保健品、食品、化妝品中用途更加廣泛。在歐美等發達國家，維生素E琥珀酸酯在健康食品中的應用非常普遍，幾乎所有片劑和硬質膠囊形式的營養補充劑中使用的維生素E均為維生素E琥珀酸酯［3］。

過濾洗滌干燥機簡稱“三合一”。是在密閉容器內完成過濾、洗滌、干燥等工藝過程的設備。國外在上世紀60年代開發應用，由于進口設備價格昂貴，國內制藥、食品、化工行業應用較少，近十幾年來，隨著溫州亞光等國內設備制造企業打破國外壟斷，使三合一設備價格大大降低。

由于維生素E琥珀酸酯生產中使用到有機溶劑，存在一定的安全及職業健康風險，傳統工藝設備為間歇式生產，員工勞動強度較大，迫切需求改善生產條件，降低安全風險。本文介紹三合一設備在維生素E琥珀酸酯生產中的替代離心機、沸騰干燥機的應用，取得了良好的經濟和環保效益，生產更加符合GMP要求規范。

1 工藝流程

1.1 老工藝流程

d-α-生育酚與琥珀酸經酯化，重結晶，甩濾，粉碎、烘干，制備得維生素E琥珀酸酯，原工藝采用離心機甩濾、洗滌，濾餅經搖擺顆粒機粉碎，再用沸騰干燥機進行干燥。工藝流程圖如下：

結晶液→甩濾、洗滌→粉碎→沸騰干燥

此工藝流程的有以下缺點：

1.1.1 安全風險高。使用離心機甩濾，由于離心機所處理的物料是易燃易爆的，這就易引起燃燒爆炸事故的發生。又因其轉速極高，如操作不慎或違章作業，與轉動著的離心機轉鼓內的物料接觸，將造成手指、手臂截斷事故。此外，由于種種原因引起的轉鼓破裂、轉鼓位移、人孔蓋板飛出等也會造成嚴重的人員傷亡事故。如1995年3月4日下午2：20分，溧水縣南京華晶化工有限公司化工分廠磺酸車間發生1號離心機在運行過程中解體，造成3人死亡的重大死亡事故。2008年11月7日，浙江某制藥有限公司哌嗪回收車間離心機甲苯溶液進入高速旋轉的離心機，產生靜電火花引爆了甲苯混合氣體，致使離心機發生爆炸。致使1名職工死亡，1名職工重傷。

1.1.2 環境污染大。由于濕品含40%質量分數的溶劑，經過沸騰干燥后揮發到大氣中，不能有效回收，環境污染大。

1.1.3 無法密閉生產，不符合GMP。甩濾、粉碎、干燥各個步驟之間需要轉料操作，自動化水平低，每班操作需要人員較多，轉料操作時有溶劑、粉塵等職業病風險，異物控制等質量控制難點，GMP管理難度大。

1.1.4 占地面積大。老工藝布置需要離心機、搖擺顆粒機、沸騰干燥機配套，生產設備占地面積較大。

1.2 新工藝流程

d-α-生育酚與琥珀酸經酯化，重結晶后，進入三合一，在同一設備內完成過濾、洗滌、干燥，干燥得到成品。

過濾：將結晶液加入三合一內，三合一通氮氣加壓過濾，為加快過濾，還可以在濾液罐中抽真空。如發現濾餅漏氣（及裂縫）時，可以降低攪拌槳反轉將濾餅表面平料。

洗滌：過濾結束后，加溶劑洗滌，可以將濾餅結晶表面的殘留母液洗滌干凈，以去除雜質，提高產品質量。

干燥：過濾結束后，開啟并逐漸降低三合一攪拌，開啟真空系統，將濾餅所含的溶劑進行干燥，為加快干燥速度，可以在三合一夾套內通熱水進行加熱。干燥時配備溶劑回收系統，將溶劑干燥后排出的蒸氣進入冷凝回收裝置，溶劑冷凝后可以進行套用，減少了溶劑損耗。

干燥結束后，取樣檢測合格，即可得到產品。

新工藝流程圖見圖1。

2 過濾洗滌干燥機的的優點

過濾洗滌干燥機可以在同一容器內進行過濾、洗滌和干燥全過程連續密閉操作，自動出料，與傳統工藝相比有以下優點：

2.1 生產系統流程全密閉。從結晶開始到干燥結束的全封閉生產流程，該套設備是一個全封閉運行的系統，生產流程更加符合GMP要求規范，消除了粉塵揮發因素，使異物污染得到控制、降低了微生物污染的風險。

2.2 安全有保障。使用過濾洗滌干燥機替代離心機甩濾，消除了離心機的安全風險。過濾洗滌干燥機在過濾過程中可以充氮氣保護，安全風險極低。由于此生產系統全封閉運行，能完全避免生產過程中溶劑對操作環境空氣的污染，同時能減少因與毒性物質接觸而導致操作人員中毒事故的發生。在安全和職業健康呼聲日益高漲的今天，這一優點更顯得重要。

2.3 更加環保。因為整個生產系統是全密閉系統的操作，因此物料和溶媒可以近乎100%的完全回收，避免因物料遺漏、遺留和溶劑揮發而引起的浪費，具有很大的經濟效益，特別是處理物料和使用溶劑價值較高時更是如此。

圖1 新工藝流程圖

2.4 操作簡單，自動化程度高。各流程分階段進行，安全措施齊全，操作人員經過簡單培訓，即可以完成操作，而且大大減輕了勞動強度。

2.5 產品質量提高。由于此設備在洗滌操作時可以對濾餅進行重新攪拌混懸，使濾餅中的雜質可以得到非常徹底的清洗，有利于提高產品質量。

2.6 利用同一系統可完成所有操作。過濾、洗滌、干燥能在同一套系統中完成，廠房空間也得到了最大利用，在寸土寸金的時代，減少占地面積就可節約大量資金投入。

2.7 清潔生產。此過濾洗滌干燥機可密閉運行，并且裝配有粉塵捕集器，完全收集干燥后產生的粉塵，能滿足高潔凈度的生產操作要求。

2.8 實現在線清洗。過濾洗滌干燥機配有噴淋球，可輕松實現在線清洗操作，較傳統設備相比可減少清洗時的溶劑揮發和安全風險。

3 技術經濟分析

過濾洗滌干燥機三合一設備自成功引國內后，特別是近十幾年國內設備廠家廣泛生產，設備價格大大降低，已泛應用于醫藥、化工、農藥、食品等行業。表1為我廠維生素E琥珀酸酯生產采用三合一工藝后與老工藝的技經指標對比。

表1 年產200噸的維生素E琥珀酸酯生產線技經指標對比

由表1可見，對于年產200噸的維生素E琥珀酸酯生產線采用三合一設備生產，減少了大量溶劑損耗，降低了安全風險，提高了自動化水平，減少了操作人員，年產生經濟效益200萬以上，由于設備密閉操作，提高了產品質量，且占地面積小，表明過濾洗滌干燥機的使用取得了良好的經濟和環保效益，生產更加符合GMP要求規范。

圖4 積分分離PID與普通PID階躍跟蹤曲線

4 結語

本文設計了一種基于積分分離比例積分微分控制規律應算法對電阻爐溫的控制，并在教學中運用MATLAB進行了仿真模擬。針對電阻爐大滯后的特點，本文設計了積分分離PID控制器，消除了過渡過程中出現的大超調和振蕩。仿真結果表明，該溫度控制系統確保了電阻爐溫度的精確穩定控制，具有較強的實用價值。