兒童活體肝移植術(shù)后他克莫司血藥物濃度的監(jiān)測(cè)及其影響因素

李月霞，付鵬，張弋（天津市第一中心醫(yī)院藥劑科，天津，300192）

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，自1989年7月第1例由澳大利亞人Strong進(jìn)行的兒童活體肝移植術(shù)成功以來(lái)，肝移植術(shù)已不僅僅局限于尸體肝移植。同時(shí)，隨著兒童活體肝移植術(shù)的發(fā)展與成熟，針對(duì)術(shù)后抗排異反應(yīng)用藥的研究對(duì)術(shù)后生存率的提升也具有重要的意義。移植術(shù)后相關(guān)免疫抑制劑的合理使用，很大程度上提高了兒童肝移植受者術(shù)后存活率，其中應(yīng)用最多的免疫抑制劑是他克莫司（FK506）。但由于FK506治療窗較為狹窄，我們需要對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，尤其是針對(duì)兒童肝移植受者，明確兒童肝移植受者的血藥濃度及其影響因素顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 兒童肝移植受者與供者資料：收集首選以FK506作為基礎(chǔ)免疫抑制劑的兒童肝移植受者資料，剔除服藥依從性差、信息相對(duì)較為不全的資料。回顧性分析本院于2012年6月至2013年11月接受親屬活體供肝肝移植的42例終末期肝病兒童肝移植受者，詳細(xì)情況見表1。

1.2 免疫抑制方案：首選以FK506作為基礎(chǔ)免疫抑制劑，并根據(jù)患者個(gè)體情況加用嗎替麥考酚酯（MMF）和糖皮質(zhì)激素。FK506起始劑量為0.2～0.3 mg /（kg·d），根據(jù)受者血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，使FK506血藥濃度最終達(dá)到6～10 ng/ml。

1.3 資料的收集：收集術(shù)后1、3、5、7、14天時(shí)FK506的用藥劑量及其血藥濃度谷值（C0）；以丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBil）作為肝功能主要指標(biāo)，以血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、白蛋白（Alb）作為腎功能的主要指標(biāo)，記錄術(shù)后1、3、5、7、14天的測(cè)量值。本數(shù)據(jù)的缺失值均用序列均數(shù)替代。計(jì)算兒童肝移植受者的受者移植物體重比（GRBW）。

2 結(jié) 果

2.1 兒童肝移植受者FK506達(dá)到有效血藥濃度的比例 （圖1）：從第3天起有60%受者達(dá)到有效血藥濃度。

圖1 兒童肝移植受者FK506達(dá)到有效血藥濃度的比例

表1 兒童肝移植受者與供者的主要臨床資料

2.2 兒童肝移植受者FK506濃度與劑量相關(guān)性（圖2）：以患者術(shù)后1～14天FK506血藥濃度與給藥劑量進(jìn)行線性回歸分析，其結(jié)果不呈線性關(guān)系（R2=0.007 5）。

圖2 兒童肝移植受者FK506濃度與劑量相關(guān)性

2.3 兒童肝移植受者FK506 C0/D與術(shù)后時(shí)間的相關(guān)性（圖3）：C0/D隨術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)有上升趨勢(shì)，手術(shù)后3天達(dá)到平臺(tái)期，但從術(shù)后第5天開始下降，并維持在較為平穩(wěn)的水平，說(shuō)明兒童活體肝移植受者C0/D不存在劑量相關(guān)性。

圖3 兒童肝移植受者FK506 C0/D與術(shù)后時(shí)間相關(guān)性

2.4 兒童肝移植受者肝腎功能及GRBW對(duì)FK506 C0/D的影響（表2）：在血藥濃度影響因素的逐步回歸分析中，結(jié)果表明BUN、Cr、AST、GRBW 4個(gè)指標(biāo)對(duì)C0/D的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3 討 論

雖然如今肝移植的發(fā)展已經(jīng)逐步成熟，但在查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料時(shí)，我們不難發(fā)現(xiàn)關(guān)于兒童肝移植的研究卻相對(duì)匱乏。而兒童肝移植受者與成年人在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、病理及生理上的不同，造成了給藥劑量的大小、體內(nèi)血藥濃度的變化、血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間以及治療窗的范圍等方面與成年人存在巨大差別。因而，需要利用血藥濃度及給藥劑量來(lái)分析FK506在兒童肝移植受者中的用藥規(guī)律及血藥濃度的影響因素。

表2 BUN、Cr、AST、GRBW對(duì)C0/D的影響

兒童肝移植受者使用FK506的初始劑量范圍為0.2～0.3 mg/（kg·d），由于FK506的半衰期長(zhǎng)且不穩(wěn)定（兒童肝臟移植者平均半衰期為12.4 小時(shí)），需要2～3天才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，所以兒童肝移植受者術(shù)后第1天的血藥濃度很低；而且達(dá)到有效范圍內(nèi)的比例也很低，術(shù)后第3天以后只有60%的患者能達(dá)到有效血藥濃度，一直到術(shù)后14天都維持在這個(gè)比例范圍內(nèi)，另外的40%患者仍然不能達(dá)到有效濃度。這就提示我們需要頻繁進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整給藥劑量以使血藥濃度達(dá)到有效范圍。

本研究顯示，通過(guò)對(duì)術(shù)后1～14天內(nèi)FK506血藥濃度與給藥劑量數(shù)據(jù)的收集并進(jìn)行線性回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)血藥濃度與劑量并不呈線性相關(guān)，這也和其他藥物在兒童體內(nèi)的代謝特征一致［1］。由于兒童機(jī)體發(fā)育尚未成熟，生長(zhǎng)發(fā)育是一個(gè)非線性動(dòng)態(tài)過(guò)程，影響血藥濃度的因素較成人相比也更為復(fù)雜，F(xiàn)K506體內(nèi)代謝主要經(jīng)過(guò)CYP3A5代謝酶代謝［2］，兒童酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟，CYP3A5等代謝酶缺失或活性較低，故FK506代謝不完全，使血藥濃度增高，造成血藥濃度變化波動(dòng)較大，要及時(shí)調(diào)整給藥劑量以使血藥濃度達(dá)到治療窗內(nèi)［3］。

由圖3我們能夠看到，F(xiàn)K506血藥濃度隨時(shí)間的變化呈現(xiàn)出先上升，達(dá)到最大值后又逐漸下降，最后趨于穩(wěn)定。通過(guò)FK506的谷值濃度分析血藥濃度的變化，血藥濃度最大值（14.4±11.1）μg/L為術(shù)后5天時(shí)所測(cè)值，自第1天給藥起，曲線迅速上升，表明此時(shí)FK506體內(nèi)藥量快速吸收、分布，進(jìn)而曲線逐漸緩慢達(dá)到穩(wěn)態(tài)，即最大谷值血藥濃度，此時(shí)與藥物相結(jié)合的蛋白達(dá)到飽和狀態(tài)。在血漿中FK506主要與血清Alb及α-1-酸性糖蛋白相結(jié)合，所以在術(shù)后5天血藥濃度主要受Alb及α-1-酸性糖蛋白結(jié)合率高低的影響。術(shù)后5～14天，血藥濃度呈下降趨勢(shì)是由于術(shù)后肝臟恢復(fù)期排斥反應(yīng)明顯而使得血藥濃度降低。

成人FK506血藥濃度與給藥劑量呈正相關(guān)性，這可能因?yàn)槌扇梭w內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程較為穩(wěn)定。本研究通過(guò)對(duì)術(shù)后1～14天內(nèi)兒童FK506血藥濃度與劑量做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)并不呈線性關(guān)系，這可能是因?yàn)椋孩?兒童機(jī)體尚未發(fā)育完善，體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程受多種因素影響，較為復(fù)雜［4-5］，故在相同給藥劑量下也可能產(chǎn)生不同的血藥濃度，血藥濃度變化波動(dòng)較大。② 本研究收集的是42例兒童活體肝移植術(shù)后1～14天內(nèi)的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，但14天后的血藥濃度與劑量的相關(guān)性并未統(tǒng)計(jì)，故仍需大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)以支持論點(diǎn)。

本研究在對(duì)血藥濃度影響因素的逐步回歸分析結(jié)果表明，BUN、Cr、AST、GRBW 4個(gè)指標(biāo)對(duì)C0/D的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也與其他研究結(jié)果相一致［6］。肝臟是藥物代謝最重要的器官，新生兒肝重量約占體重的3.6%，有利于藥物代謝，但藥物代謝酶系統(tǒng)尚不成熟和完善，CYP3A5等酶分泌不足或沒(méi)有，酶活性相對(duì)較低，因此，肝代謝藥物能力較弱［7］。遺傳藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3多態(tài)性是影響FK506個(gè)體差異最重要的因素，供肝及受肝患者本身其CYP3A5*3活性直接影響肝功能，從而影響藥物的代謝進(jìn)而影響血藥濃度［8］。當(dāng)今大部分移植中心將兒童肝移植受者的GRBW控制在1%～3%［9］，小于1%有可能增加實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷、減少代謝和合成的容量，如果大于5%，則會(huì)因?yàn)楣└翁蠖鴮?dǎo)致血液灌注不足而影響移植物的功能。故要根據(jù)移植受者的體重嚴(yán)格計(jì)算供體的重量，確保受者在術(shù)后的肝功能狀態(tài)，增加移植物存活率［10］。通過(guò)探究影響兒童肝移植受者的FK506用藥規(guī)律及血藥濃度的因素，掌握FK506在兒童肝移植受者體內(nèi)的代謝特點(diǎn)，定期按時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，及時(shí)對(duì)給藥方案進(jìn)行合理調(diào)整。此外，還應(yīng)多注意GRBW與術(shù)后肝功能的恢復(fù)對(duì)C0/D的影響，控制適當(dāng)?shù)腉RBW，定期按時(shí)監(jiān)測(cè)肝、腎功能的狀況，盡量減少對(duì)兒童肝移植受者血藥濃度的影響以及對(duì)預(yù)后生活造成難以逆轉(zhuǎn)的影響。