新輔助放化療對mrT3期低位直腸癌患者不同浸潤深度遠期療效的影響*

李智勇林維文官國先蔣偉忠劉星陳致奮柯海林段青

·臨床研究與應用·

新輔助放化療對mrT3期低位直腸癌患者不同浸潤深度遠期療效的影響*

李智勇①林維文②官國先①蔣偉忠①劉星①陳致奮①柯海林①段青②

目的：探討新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，CRT）對cT3期低位直腸癌及其各亞分期預后的影響，進一步評估是否所有T3期低位直腸癌患者均應行CRT。方法：對2008年1月至2012年12月間福建醫科大學附屬協和醫院結直腸外科收治的223例cT3期低位直腸癌患者，按北美放射協會（RSNA）影像學分期標準回顧性進行亞分期，即根據高分辨率MRI測量下腫瘤浸潤直腸系膜的深度（depth of mesorectal invasion，DMI）分為mrT3a期（DMI＜5 mm），mrT3b期（DMI為5～10 mm）和mrT3c期（DMI＞10 mm），并根據是否行CRT分為新輔助放化療組（CRT組，115例）和未行新輔助放化療組（nCRT組，108例），比較兩組患者及其各亞分期（mrT3a、mrT3b、mrT3c）之間預后的差異。結果：對于整體mrT3期，CRT組和nCRT組的3年無病生存率（78.2%vs.71.9%，P= 0.608）和局部復發率（4.4%vs.8.5%，P=0.120）無統計學差異。對于mrT3各亞分期，CRT組和nCRT組預后分別為：mrT3a：3年無病生存率82.4%vs.81.8%（P=0.837）、局部復發率5.8%vs.5.9%（P=0.658）；mrT3b：3年無病生存率84.4%vs.42.4%（P=0.032）、局部復發率0 vs.18.2%（P=0.014）；mrT3b、mrT3c：3年無病生存率72.8%vs.42.4%（P=0.060）、局部復發率2.4%vs.18.2%（P=0.021）。單因素分析提示DMI和環周切緣（circumferential resection margin，CRM）是mrT3期直腸癌患者3年無病生存時間的影響因素，Cox風險回歸模型多因素分析提示CRM是獨立影響因素（OR=2.249，CI：1.067～4.742，P=0.033）。結論：CRT能改善mrT3b、mrT3c期低位直腸癌患者的預后，但可能無法改善mrT3a且CRM陰性低位直腸癌患者的預后，對這部分患者可直接行手術治療。

T3亞分期 低位直腸癌 新輔助放化療 預后

目前，新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，CRT）后行全直腸系膜切除術（total mesorectum resection，TME）是治療Ⅱ～Ⅲ期低位直腸癌的標準模式，通過CRT可達到腫瘤降期、增加保肛率、降低局部復發率［1-2］。T3期直腸癌患者由于直腸系膜浸潤深度的不同導致其預后也存在較大差異［3-6］，但是目前AJCC第7版癌癥分期［7］尚未對T3期直腸癌進行更細的劃分。北美放射協會（RSNA）從影像學分期上根據腫瘤侵犯超過直腸固有肌層的最遠距離進一步對cT3期直腸癌細分為mrT3a（＜5 mm），mrT3b（5～10 mm）和mrT3c（＞10 mm）［8］。T3期低位直腸癌患者NCCN指南推薦行新輔助放化療［9］，但放療存在諸多不良反應［10-11］，是否對所有T3期直腸癌患者均行新輔助放化療存在爭議［4，12］。因此，本研究采用高分辨率MR對cT3期低位直腸癌進行亞組分期，探討新輔助放化療對mrT3期低位直腸癌及各mrT3亞分期預后的影響，以指導mrT3期低位直腸癌患者的個體化治療。

1 材料與方法

1材料

1.1病例資料選取2008年1月至2012年12月間福建醫科大學附屬協和醫院結直腸外科收治的223例低位直腸癌患者病例資料。男性150例（67.3%），女性73例（32.7%）；平均年齡（56.40±11.96）歲。CRT組共115例（51.6%），其中mrT3a期70例（60.9%），mrT3b期32例（27.8%），mrT3c期13例（11.3%）；nCRT組共108例（48.4%），其中mrT3a期86例（79.6%），mrT3b期22例（20.4%），mrT3c期0例。nCRT組中患者術前未常規行新輔助放化療是因為患者拒絕或臨床判斷相對早期可行R0切除。但對于mrT3c期的患者，本中心全部予以行新輔助放化療，故nCRT組無mrT3c期病例（表1）。

表1 研究對象的臨床特征n（%）Table 1Demographic and clinical characteristics of the subjects

納入標準：影像學及術中判斷腫瘤下緣位于腹膜以下；經組織學活檢病理確診為直腸腺癌；治療前高分辨率MRI評估為cT3期；患者既往未接受過直腸手術、化療或盆腔放療，近5年內未曾患其他惡性腫瘤、炎癥性腸病或難以控制的嚴重疾病；所有患者均行全直腸系膜切除術（TME）。排除標準：TNM分期為Ⅳ期患者；手術類型為急診手術或未能行根治性手術。

1.2方法

1.2.1腫瘤臨床分期的評估分期按照北美放射協會（RSNA）標準，腫瘤浸潤深度在高分辨率MRI測量下根據腫瘤侵犯出直腸固有肌層的最遠距離分為mrT3（a＜5 mm），mrT3（b5～10 mm）和mrT3（c＞10 mm）［8］。淋巴結轉移定義為淋巴結直徑＞3 mm且邊緣不光滑或結內信號不均勻。mrN0為無淋巴結轉移；mrN1為1～3枚淋巴結轉移；mrN2為4枚以上淋巴結轉移。環周切緣（CRM）陽性定義為腫瘤轉移淋巴結或系膜內癌結節距離直腸系膜筋膜的距離≤1 mm［8］。

1.2.2治療方法放療方案：放療照射范圍包括直腸腫瘤原發病灶及盆腔內淋巴結引流區域，臨床靶區劑

量45 Gy/25次，大體腫瘤靶區補充照射至50.4 Gy/28次。每周連續照射5 d，休息2 d，共35 d。化療方案：單藥口服希羅達、CapeOX方案、FOLOX4方案。治療期間出現放化療不良反應予對癥處理。所有患者先行同步放化療，放療結束后6～8周行手術治療，遵循全直腸系膜切除術（TME）原則進行直腸癌根治術。針對所有研究對象，術后根據術前分期行輔助化療，CapeOX方案或FOLOX方案。

1.2.3隨訪隨訪通過門診、電話及書信相結合的方式進行。局部復發被定義為存在放射檢查確診或組織學證實任何疾病復發局限骨盆范圍內。遠處轉移包括轉移到肝、肺、骨、腦、腎臟和其他器官。

1.3統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。生存期計算用Kaplan-Meier曲線，組間生存差異采用Log-rank法檢驗。采用Cox回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1直腸系膜浸潤深度對mrT3期低位直腸癌患者預后的影響

平均隨訪（37.1±15.7）（3～74）個月。mrT3a、mrT3b、mrT3c低位直腸癌患者3年無病生存率分別為81.7%、61.9%、47.6%，P=0.058。3年無病生存率mrT3a期vs.mrT3b期，P=0.033；mrT3b期vs.mrT3c期，P=0.823。以DMI=5 mm作為閾值，分為mrT3a和mrT3b、mrT3c兩個亞組。兩個亞組3年無病生存率81.7%vs.59.6%（P=0.018），遠處轉移率12.1%vs.32.9%（P=0.014）、局部復發率5.7%vs.7.7%（P=0.250）。

2.2CRM對mrT3期低位直腸癌患者預后的影響

CRM是mrT3期低位直腸癌患者預后的影響因素（表2）。CRM陽性患者，CRT組和nCRT組的3年無病生存率64.4%vs.19.0%（P=0.002）、局部復發率9.3%vs.26.7%（P=0.023），遠處轉移率14.5%vs.74.0%（P=0.004）；CRM陰性患者，兩組間在3年無病生存率、局部復發率、遠處轉移率差異均無統計學意義。

表2 CRM對mrT3期直腸癌患者預后的影響（Kaplan-Meier法）Table 2Prognosis and CRM（Kaplan-Meier method）

2.3新輔助放化療對mrT3期低位直腸癌患者及其各亞分期預后的影響

采用Kaplan-Meier方法分析結果如表3所示。對于整體mrT3期，CRT組和nCRT組的3年無病生存率為78.2%vs.71.9%（P=0.608）、局部復發率為4.4% vs.8.5%（P=0.120）、遠處轉移率為12.0%vs.23.5%（P=0.434），均無統計學差異。對于mrT3各亞分期，CRT組和nCRT組的預后分別為：mrT3a：3年無病生存率82.4%vs.81.8%（P=0.837）、局部復發率5.8%vs. 5.9%（P=0.658）、遠處轉移率8.7%vs.14.0%（P= 0.746）；mrT3b：3年無病生存率84.4%vs.42.4%（P= 0.032）、局部復發率0 vs.18.2%（P=0.014）、遠處轉移率16.6%vs.52.4%（P=0.125）；mrT3b、mrT3c：3年無病生存率72.8%vs.42.4%（P=0.060）、局部復發率2.4% vs.18.2%（P=0.021）、遠處轉移率17.0%vs.52.4%（P= 0.099）。

對mrT3期低位直腸癌患者3年無病生存時間的影響因素采用Cox風險回歸模型進行多因素分析（表4），單因素分析提示DMI和CRM是mrT3期直腸癌患者3年無病生存時間的影響因素，多因素分析提示CRM是獨立影響因素（OR=2.249，CI：1.067～4.742，P=0.033）。

表3 是否行新輔助放化療對mrT3期直腸癌患者及其各亞組預后的影響（Kaplan-Meier法）Table 3Prognosis and CRT（Kaplan-Meier method）

表4 影響mrT3期低位直腸癌患者3年無病生存時間因素的Cox風險回歸模型單因素、多因素分析Table 4Results of the univariate and multivariate analyses of independent risk factors for 3-year recurrence-free survival

表4 影響mrT3期低位直腸癌患者3年無病生存時間因素的Cox風險回歸模型單因素、多因素分析（續表4）Table 4Results of univariate and multivariate analyses of independent risk factors to 3-year recurrence-free survival

3 討論

以手術為主的綜合治療是直腸癌常規治療方式。隨著多項大型Ⅲ期臨床研究結果的公布，對于局部進展期直腸癌，術前的新輔助放化療聯合根治性手術已成為了標準治療模式［1-2］。但T3期直腸癌患者由于直腸系膜浸潤深度的不同導致其預后也存在較大差異［3-6］。因此，本研究采用高分辨率MRI對cT3期低位直腸癌進行亞組分期，探討新輔助放化療對mrT3期低位直腸癌及各mrT3亞分期預后的影響，以指導mrT3期低位直腸癌患者的個體化治療。

Merkel等［3］研究表明，pT3a期患者5年腫瘤相關生存率為85%，顯著高于pT3b患者（54%），差異有統計學意義（P＜0.000 1）。本組資料中mrT3a期和mrT3b期直腸癌患者3年無病生存率分別為81.7%和61.9%，差異有統計學意義（P=0.033），與上述觀點一致。由于放療存在諸多不良反應［10-11］，如骨髓抑制、神經系統、胃腸道、泌尿道等并發癥，是否所有T3期直腸癌患者都應行新輔助放化療存在爭議［4，12］。Taylor等［4］研究表明早期T3期直腸癌（DMI＜5 mm，CRM陰性或無淋巴結轉移）單靠TME手術就能達到相當好的預后（局部復發率3%，5年無病生存率85%）。這些研究表明，根據治療前高分辨率MRI測量直腸系膜浸潤深度對cT3期直腸癌進行分期管理，選擇那些能受益于直接手術的患者，從而避免對部分cT3期直腸癌患者的過度治療。因此，本研究對不同mrT3亞期直腸癌患者是否行新輔助放化療進行分層對比，分析其遠期療效的差異，結果提示CRT能改善mrT3b、mrT3c期低位直腸癌患者的預后，但并不能改善mrT3a期低位直腸癌患者的預后，提示對于mrT3a期直腸癌可直接行手術治療。

MR對T分期判斷的準確性較高，MR評價未行放化療的直腸腫瘤腸壁外侵犯深度與病理結果對比顯示，MRI的測量值與病理結果之間的差異在0.5 mm范圍內［13］。Cho等［6］用術后病理驗證兩位影像科醫師對RSNA分期判斷的準確性分別為71.2%（104/146）和77.4%（113/146）。但是目前AJCC第7版癌癥分期［7］尚未對T3期直腸癌進行更細的劃分。國際抗癌聯盟（UICC）標準［14］對T3期直腸癌進行亞分期（T3a：＜1 mm；T3b：1～5 mm；T3c：＞5～15 mm；T3d：＞15 mm）。影像科醫生發現測量腫瘤浸潤直腸系膜深度＜1 mm具有極大的挑戰性，因為周圍的細胞反應、纖維化及炎癥可能影響評估的準確性，即便采用彌散MRI進行評估，不同影像科醫師之間也會存在差異［15］。北美放射協會（RSNA）根據高分辨率MRI測量下腫瘤浸潤直腸系膜的深度將T3期直腸癌分為mrT3a（＜5 mm）、mrT3b（5～10 mm）和mrT3c（＞10 mm）［8］。相比之下，UICC分期標準太細，且中國人系膜較薄，很少超過15 mm，T3d的分期意義不大，因此RSNA分期標準更具實用性和臨床相關性。但應注意，對于放化療后的患者，MRI判斷T分期不準確。因此，本研究采用RSNA分期標準根據治療前MRI結果進行mrT3期亞分期。

本研究為回顧性分析，nCRT組中患者術前未常規行放化療是因為患者拒絕或臨床判斷相對早期可行R0切除，故CRT組中mrT3b、mrT3c期（39.1%）、mrN陽性（82.6%）、CRM陽性（34.2%）所占比例高于nCRT組的mrT3b、mrT3c期（20.4%）、mrN陽性（63.9%）、CRM陽性（11.1%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。對于原本預后相對不良（mrT3b、mrT3c和CRM陽性）的這部分患者，CRT組所占得比例較高但經術前放化療后其預后反而比nCRT組更好。因此這些差異并不影響本研究結果及結論的準確性。

由于MRI對淋巴結的判斷可能存在一定的假陽性率，因此，本研究更關注浸潤深度和CRM與預后的影響。本研究分析了CRM對mrT3期低位直腸癌患者預后的影

響，對CRM陽性患者，CRT組和nCRT組3年無病生存率（64.4%vs.19.0%，P=0.002）、局部復發率（9.3%vs. 26.7%，P=0.023）、遠處轉移率（14.5%vs.74.0%，P=0.004）差異均有統計學意義；對CRM陰性患者，兩組間預后差異均無統計學意義。單因素分析提示DMI和CRM是mrT3期直腸癌患者3年無病生存時間的影響因素，Cox風險回歸模型多因素分析提示CRM是獨立影響因素（OR= 2.249，95%CI：1.067～4.742，P=0.033）。Kim等［16］研究66例腫瘤位于腹膜以下直腸癌患者，提示前壁的直腸系膜平均厚度為2.6（0～11.4）mm，直腸前壁系膜的厚度影響MRI對直腸前壁腫瘤浸潤深度判斷的準確性。Wong等［17］對25例中國人直腸系膜厚度測量結果提示距肛緣5、7.5、10 cm位置直腸前壁系膜的平均厚度分別為1.0、3.0、3.7 mm。因此，mrT3亞組分期標準可能并不適用于直腸前壁的腫瘤，對于直腸前壁的腫瘤更應關注CRM是否陽性。

綜上所述，本研究發現對于mrT3a期且CRM陰性直腸癌患者，CRT可能無法改善其預后，可直接行手術治療。

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（2014-12-23收稿）

（2015-02-12修回）

（編輯：周曉穎）

Long-term outcome of neoadjuvant chemoradiotherapy based on the depth of invasion in mrT3 low rectal cancer

Zhiyong LI1,Weiwen LIN2,Guoxian GUAN1,Weizhong JIANG1,Xing LIU1,Zhifen CHEN1,Hailin KE1,Qing DUAN2

Guoxian GUAN;Email:gxguan1108@163.com

Objective:To investigate the prognosis of cT3 and the subgroups of low rectal cancer patients who underwent neoadjuvant chemoradiotherapy(CRT)and evaluate whether all patients with cT3 low rectal cancer should undergo CRT.Methods:A total of 223 patients with cT3 low rectal cancer treated in the Department of Colorectal Surgery of Fujian Medical University Union Hospital from January 2008 to December 2012 were divided into neoadjuvant chemoradiotherapy group(CRT group)(115 cases)and no neoadjuvant chemoradiotherapy group(nCRT group)(108 cases)according to whether the patients underwent CRT.Afterward,the patients were retrospectively divided into three subgroups(mrT3a,mrT3b,and mrT3c)according to the proposed criteria of the Radiologic Society of North America(RSNA)by measuring the depth of mesorectal invasion(DMI)(DMI<5,DMI=5-10,and DMI>10 mm).The prognoses of the two groups and their subgroups were compared.Results:The CRT and nCRT groups revealed no significant differences in the 3-year disease-free survival rate and the local recurrence rate for all the mrT3 patients(78.2%vs.71.9%,P=0.608;4.4%vs.8.5%,P= 0.120)and mrT3a patients(82.4%vs.81.8%,P=0.837;5.8%vs.5.9%,P=0.658).On the contrary,for the mrT3b patients,the CRT and nCRT groups revealed significant differences in the 3-year disease-free survival rate(84.4%vs.42.4%,P=0.032)and local recurrence rate(0.0%vs.18.2%,P=0.014).For the mrT3b,c patients,the CRT and nCRT groups revealed no significant difference in the 3-year disease-free survival rate(72.8%vs.42.4%,P=0.060)but revealed a significant difference in the local recurrence rate(2.4%vs.18.2%,P= 0.021).COX regression analysis was utilized for 3-year disease-free survival,DMI and circumferential resection margin(CRM)were significant in the univariate analysis.Additionally,the multivariate analysis indicated that CRM is an independent impact factor(OR= 2.249,CI 1.067-4.742,P=0.033).Conclusion:CRT can improve the prognosis of patients with mrT3b,c low rectal cancer but may not significantly influence the prognosis of patients with mrT3a and CRM-negative low rectal cancer;surgical treatment can be performed

T3subgroups,low rectal cancer,neoadjuvant chemoradiotherapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20142117

①福建醫科大學附屬協和醫院結直腸外科（福州市350001）；②影像科

*本文課題受國家臨床重點專科建設項目［編號：衛辦醫政函（2012）649號］資助

官國先gxguan1108@163.com

1Department of Colorectal Surgery,2Department of Radiology,Fujian Medical University Union Hospital,Fuzhou 350001,China

This work was supported by the National Key Clinical Specialist Construction Programs of China[No.(2012)649]

in these patients without CRT.

李智勇專業方向為結直腸外科診治和基礎研究。

E-mail：963121184@qq.com