89SrCl2聯合99Tc-MDP對乳腺癌骨轉移骨痛治療療效

劉恒超李衛鵬申勇胡永全馬芳

·臨床研究與應用·

89SrCl2聯合99Tc-MDP對乳腺癌骨轉移骨痛治療療效

劉恒超①李衛鵬①申勇①胡永全①馬芳②

目的：觀察放射性核素氯化鍶（89SrCl2）聯合锝-99-亞甲基二膦酸鹽（99Tc-MDP）治療乳腺癌骨轉移的臨床效果。方法：將80例乳腺癌骨轉移患者隨機分為89SrCl2治療組30例、99Tc-MDP治療組22例、89SrCl2與99Tc-MDP聯合治療組28例3組，觀察各組骨痛緩解、骨轉移病灶好轉和生活質量評分提高情況。結果：骨痛緩解總有效率、生活質量評分提高率在聯合治療組為92.9%（26/28）、78.6%（22/28），均明顯高于89SrCl2治療組的73.3%（22/30）、53.3%（16/30）和99Tc-MDP治療組的63.6%（14/22）、45.5%（10/22），差異具有統計學意義（P＜0.05）。骨轉移病灶好轉有效率在聯合治療組為46.4%（13/28），明顯優于99Tc-MDP治療組的18.2%（4/22），差異具有統計學意義（P＜0.05）；但與89SrCl2治療組的33.3%（10/30）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：89SrCl2聯合99Tc-MDP治療可顯著提高乳腺癌骨轉移骨痛療效，且無明顯不良反應。

鍶放射性同位素 锝-99-亞甲基二膦酸鹽 乳腺癌 骨轉移 治療

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，隨著醫療技術的不斷進步，乳腺癌患者的生存質量和預后得到了極大的改善，但仍有65%～75%患者在自然病程中可發生骨轉移［1］，甚至部分初診患者即出現遠處轉移，嚴重影響了患者的治療效果和生存率。多數惡性腫瘤骨轉移患者伴有劇烈、持續且日益加重的骨痛，雖其綜合治療手段多但療效欠佳。外放射治療為最常用的姑息鎮痛方法，但通常對全身多發性骨轉移無能為力，化療、內分泌治療等對多發病灶具有一定的優越性但不良反應較大且敏感性不高［2］，而近年來放射性核素內照射治療對多發性骨轉移骨痛優勢明顯，且不良反應相對較小。氯化鍶（89SrCl2）是目前治療骨轉移最常用的放射性核素之一，本研究探討89SrCl2聯合锝-99-亞甲基二膦酸鹽（99Tc-MDP）治療乳腺癌患者骨轉移骨痛的療效，現報道如下。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1病例選擇和分組回顧性分析蚌埠醫學院第一附屬醫院核醫學科2006年1月至2012年6月收治的80例乳腺癌骨轉移患者，均為女性，年齡34～72

歲，病程2～108個月。患者的全部原發病灶均經病理學或穿刺細胞學檢查證實為乳腺癌，骨轉移均經SPECT全身骨顯像或X線、CT、MRI證實，伴不同程度骨痛，伴或不伴活動受限。全部患者治療前中止放、化療至少4周，停用雙膦酸鹽類藥物2天；白細胞（WBC）計數≥3.5×109/L、血小板（PLT）計數≥80×109/L，肝腎功能無嚴重損害；預計生存期≥4周，無明顯脊柱壓迫或病理性骨折等［3］。根據治療方法不同隨機將患者分為89SrCl2治療組30例、99Tc-MDP治療組22例及89SrCl2聯合99Tc-MDP治療組（聯合治療組）28例。各組患者的平均年齡分別為89SrCl2治療組（56.4± 13.8）歲、99Tc-MDP治療組（51.6±11.7）歲、聯合治療組（54.1±12.1）歲，平均病程分別為89SrCl2治療組（3.8± 2.7）年、99Tc-MDP治療組（3.4±2.6）年、聯合治療組（3.5±2.4）年，差異均無統計學意義（P＞0.05）。各組患者在病灶數量、范圍、骨痛程度等方面差異亦無統計學意義（P＞0.05，表1），全部患者治療前均簽署知情同意書。

表1 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯合治療組患者的臨床資料Table 1Clinical data of patients in the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups

1.1.2治療前準備治療前2周內行血常規、肝腎功能、骨顯像等檢查。記錄患者精神、食欲、睡眠、活動、止痛劑服用等臨床資料，根據主訴疼痛分級標準（verbal rating scale，VRS）［4］對患者的疼痛程度進行分級。骨痛分別分為0級：無痛；Ⅰ級：輕度疼痛，不影響睡眠及正常生活，可不服用止痛劑；Ⅱ級：中度疼痛，正常生活和睡眠受到影響，需用常規止痛劑和鎮靜安眠藥；Ⅲ級：重度疼痛，伴有明顯植物神經功能紊亂或被動體位，需用麻醉性止痛劑。

1.2方法

1.2.1治療方法89SrCl2（成都中核高通有限公司）給藥劑量按照1.48～1.85 MBq/kg［3］，每例患者平均靜脈緩慢注射約148 MBq（4 mci）/次。99Tc-MDP（中國核動力研究設計院成都同位素應用研究所）16.5 mg加入250 mL生理鹽水稀釋后靜脈緩慢滴注，持續時間＞3 h，每天1次，連續6天為1個療程，每月1個療程，連續治療2～3個療程。聯合治療組在89SrCl2治療后7～10天給予99Tc-MDP治療（劑量、療程同上）。89SrCl2治療組和聯合治療組58例患者共行89SrCl2治療71次，其中48例為單次治療、7例行2次治療、3例行3次治療，間隔時間為3～7個月。

1.2.2隨訪患者均在治療后每1～2周記錄1次疼痛反應狀況，治療后2～4周復查血常規及肝腎功能，3～6個月復查骨顯像，并與治療前比較觀察轉移病灶數量、分布及攝取顯像劑情況。

1.3療效評價

1.3.1骨痛評價治療后骨痛反應評價標準［5］分為完全緩解（CR）：疼痛完全消失，不需要服用止痛劑；部分緩解（PR）：疼痛明顯減輕或范圍減小，睡眠基本不受影響，可正常生活，必要時服用少量止痛劑；輕度緩解（MR）：疼痛部分減輕但不明顯，睡眠受影響，不能正常生活，需服用止痛劑；無效（NR）：疼痛無減輕或加重，止痛劑維持原劑量或增加。CR+PR+MR為有效。

1.3.2骨轉移病灶療效評價治療后骨轉移病灶的療效評價標準采用全身骨顯像，分為4級［6］。分別為Ⅰ級：骨轉移病灶變淡、縮小或消失，無新病灶出現；Ⅱ級：骨轉移病灶無改善，亦無新病灶出現；Ⅲ級：骨轉移病灶改善，但出現新病灶；Ⅳ級：原有骨轉移病灶無改善或加重，同時出現新病灶。骨顯像結果由2位以上有經驗的核醫學醫師判斷，將Ⅰ、Ⅱ級定為有效，Ⅲ、Ⅳ級定為無效。

基于層次分析模型的公共建筑改造方案設計綠色評價體系的研究………………………………………………………… 王志剛（2-9）

1.3.3生存質量評分根據患者的體質量、睡眠、食欲、活動等情況進行Karnofsky功能狀態評分（KPS），分為10～100分，與治療前KPS比較，增加的分數≥10分者為生活質量提高，減少的分數≥10分者為生活質量降低，增減的分數＜10分者為生活質量穩定［7］。

1.4統計學分析

應用SPSS 13.0軟件進行數據分析。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用均數t檢驗，檢驗水準α=0.05。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1骨痛緩解情況

多數患者在89SrCl2用藥后4～10天逐漸起效，止

痛持續時間為1.5～8.0個月，平均3.9個月。聯合治療組骨痛緩解的起效時間和89SrCl2治療組及99Tc-MDP治療組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），但止痛持續時間較長，與99Tc-MDP治療組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），而與89SrCl2治療組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。7例患者（89SrCl2治療組4例、聯合治療組3例）在注射89SrCl2后2～9天出現骨痛加劇，持續3～7天后好轉。10例接受89SrCl2重復治療患者，每次治療止痛持續時間均能達到3個月以上。聯合治療組治療后骨痛緩解總有效率為92.9%（26/28），高于89SrCl2治療組的73.3%（22/30）和99Tc-MDP治療組的63.6%（14/22），差異均具有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯合治療組患者治療后骨痛緩解比較Table 2Comparison of bone pain relief after treatments among patients in the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups

2.2骨轉移病灶療效

表3 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯合治療組患者治療前、后骨轉移病灶數量比較Table 3Comparison of the number of bone metastases in patients of the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups

表4 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯合治療組患者骨轉移病灶療效比較Table 4Comparison of curative effects on bone metastasis in the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups

2.3生存質量評分變化

3組患者治療后KPS均較治療前明顯改善。聯合治療組評分提高率為78.6%（22/28），與89SrCl2治療組的53.3%（16/30）和99Tc-MDP治療組的45.5%（10/ 22）比較差異均具有統計學意義（P＜0.05，表5）。

表5 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯合治療組患者治療后生存質量評分變化Table 5Changes in the quality of life of patients in the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups after treatments

2.4 不良反應

治療后所有患者肝腎功能未見明顯異常，9例患者（89SrCl2治療組5例、聯合治療組4例）治療后2～4周出現WBC和（或）PLT輕至中度降低（WBC最低2.7×109/L、PLT最低64×109/L），經對癥治療后2～3個月恢復至治療前水平，未見其他明顯不良反應發生。

3 討論

乳腺癌骨轉移過程常引起頑固性骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、功能障礙等一系列骨相關事件（skeletal-related events，SREs），嚴重影響患者的生存質量和預后［8］。骨痛是骨轉移患者最常見的癥狀，隨病情進展可由最初的間歇痛逐漸發展為持續痛，疼痛程度日益加重、范圍逐漸擴大，尤其在夜間時骨痛更為明顯。放射性核素內照射治療對多發性骨轉移所致骨痛療效顯著，但仍有部分患者的癌細胞因放射敏感性較低而療效欠佳。因此，如何進一步提高惡性腫瘤骨轉移骨痛患者的治療效果成為當前臨床核醫學的研究熱點之一。

89SrCl2是目前應用最多的一種親骨性放射性核素，曾用于前列腺癌等以成骨性病灶為主的骨轉移癌治療，取得較好療效［9］。89Sr生化特性類似鈣，靜脈注射后30%～80%聚集在骨并優先到達活性骨生成部位，其在骨轉移病灶內的聚集量是正常骨的2～25倍［10］。89Sr發射純β射線（平均能量為1.46 MeV），在組織內射程僅2～3 mm，而物理半衰期長達50.56天，因此可在較長時間內對病灶產生治療作用且對骨髓和骨外組織的輻射損傷極低。89Sr可同時降低體內前列腺素水平和堿性磷酸酶活性，減輕骨質溶解，起到緩解骨痛、修復病灶骨質、縮小骨轉移病灶的治療作用。本研究89SrCl2治療組骨痛緩解總有效率為73.3%（22/30），4例患者在治療后早期出現暫時性骨痛加重，可能是由于病灶局部被β射線照射后產生充血、水腫反應，加重了對局部神經的壓迫所致［11］，待局部反應消退后疼痛可逐漸緩解。

99Tc-MDP分別通過99Tc和MDP發揮其對骨轉移骨痛的治療作用。99Tc半衰期長，發射的β射線能量較低（0.292 MeV），在體內可作為一種長期的自由基清除劑，保護超氧化物歧化酶的活性，調節免疫功能，同時99Tc能抑制WBC的游走，起到消炎鎮痛作用。MDP易于被骨吸收，主要被羥基磷灰石晶體吸附并與未成熟的膠原結合，能直接抑制破骨細胞的活性，對腫瘤骨質破壞有修復作用，在緩解骨痛同時能有效防止病理性骨折［12］；MDP還能抑制前列腺素和組胺的產生，降低膠原酶對軟骨組織的分解破壞作用。

惡性腫瘤骨轉移病灶通常分為成骨性和溶骨性兩種類型，多數的乳腺癌骨轉移病灶為兩種類型并存且以溶骨性破壞為主［13］。臨床實踐中應結合患者具體病情采用不同治療手段，以達到更好的療效。89SrCl2可同時被成骨性和溶骨性病灶吸收［14］，但主要針對成骨性骨轉移病變，99Tc-MDP則主要對溶骨性病變起效，兩者的聯合使用理論上可起到協同效應，從而顯著增加療效。本研究對聯合治療組28例乳腺癌骨轉移患者采用89SrCl2聯合99Tc-MDP治療，不良反應發生率與89SrCl2治療組接近，骨痛緩解總有效率和KPS提高率均顯著高于89SrCl2治療組和99Tc-MDP治療組（P＜0.05），骨轉移病灶有效率雖明顯優于99Tc-MDP治療組（P＜0.05），但與89SrCl2治療組比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示89SrCl2聯合99Tc-MDP在治療乳腺癌骨轉移骨痛時可有效緩解疼痛，提高患者的生存質量，但尚無確切證據表明其骨轉移病灶治療效果優于89SrCl2單獨治療。值得關注的是，3組均有部分患者治療后出現新病灶（χ2=0.65，P＞0.05），提示89SrCl2及99Tc-MDP單用或聯合均無法有效預防骨轉移新病灶，其原因可能為正常或早期僅有輕度代謝異常改變的骨骼攝取藥物過少，尚不足以抑制新病灶的出現。

總之，本研究為臨床資料回顧性分析且樣本量相對較小，治療后骨轉移病灶評價標準僅采用骨顯像，未采用CT、MRI、PET/CT等其他影像學檢查手段，未能按照腫瘤學領域推薦的實體瘤的療效評價標準（RECIST）及實體瘤治療療效PET評價標準（PERCIST）［15］全面評估患者病情變化，還有待進一步大樣本的前瞻性研究證實。

1Henk HJ，Kaura S.Retrospective database analysis of the effect of zoledronic acid on skeletal-related events and mortality in women with breast cancer and bone metastasis in a managed care plan［J］.J Med Econ，2012，15（1）：175-184.

2Strube A，Hoffmann J，Stepina E，et al.Sagopilone inhibits breast cancer bone metastasis and bone destruction due to simultaneous inhibition of both tumor growth and bone resorption［J］.Clin Cancer Res，2009，15（11）：3751-3759.

3Li SL，Wang RF.Nuclear medicine［M］.Eighth edition.Beijing：People's Medical Publishing House，2013：278-281.［李少林，王榮福.核醫學［M］.8版.北京：人民衛生出版社，2013：278-281.］

4Sun Y，Shi YK.Manual of medical oncology［M］.Fifth edition.Beijing：People's Medical Publishing House，2007：258-260.［孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊［M］.5版.北京：人民衛生出版社，2007：258-260.］

5Li LF.Modern science of diagnosis and treatment of bone metastases［M］.Beijing：Science Press，2006：326.［李林法.現代骨轉移瘤診治學［M］.北京：科學出版社，2006：326.］

6Liu J，Liu J，Wang J，et al.Strontium-89 in the treatment of multiple bone metastases of advanced malignant tumor［J］.J Tianjin Med-

ical University，2012，18（3）：363-366.［劉江，柳杰，王建，等.89Sr治療晚期惡性腫瘤多發性骨轉移的臨床價值［J］.天津醫科大學學報，2012，18（3）：363-366.］

7Li Y.Practical Oncology Therapeutics［M］.Beijing：Scientific and Technical Documentation Press，2009：39.［李岳.實用腫瘤治療學［M］.北京：科學技術文獻出版社，2009：39.］

8Yong M，Jensen A?，Jacobsen JB，et al.Survival in breast cancer patients with bone metastases and skeletal-related events：a population-based cohort study in Denmark（1999-2007）［J］.Breast Cancer Res Treat，2011，129（2）：495-503.

9Gkialas I，Iordanidou L，Galanakis I，et al.The use of radioisotopes for palliation of metastatic bone pain［J］.J BUON，2008，13（2）：177-183.

10 Finlay IG，Mason MD，Shelley M.Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer：a systematic review［J］.Lancet Oncol，2005，6（6）：392-400.

11 Liepe K，Kotzerke J.A comparative study of188Re-HEDP，186Re-HEDP，153Sm-EDTMP and89Sr in the treatment of painful skeletal metastases［J］.Nucl Med Commun，2007，28（8）：623-630.

12 Yu RB，Sun ZX，Wang QM.Value of99Tc-MDP combining with89Sr in therapy of osseous metastasis in patients with tumor［J］.Cancer Res Prev Treat，2011，38（4）：455-457.［于仁波，孫振秀，王青民.云克和89Sr聯合應用在骨轉移癌治療中的價值［J］.腫瘤防治研究，2011，38（4）：455-457.］

13 Ren LM，Wei HY，Zhai QL.Osteoporosis and bone metastasis of breast cancer［J/CD］.Chin J Breast Dis，2011，5（4）：486-492.［任留梅，衛紅艷，翟瓊莉.骨質疏松與乳腺癌骨轉移［J/CD］.中華乳腺病雜志，2011，5（4）：486-492.］

14 Kuroda I.Effective use of strontium-89 in osseous metastases［J］. Ann Nucl Med，2012，26（3）：197-206.

15 Wang QW，Shen G，Kang JB，et al.Research on new evaluation method PERCIST criteria and related clinical progress［J］.Chin Med Equipment，2014，11（10）：95-97.［王欽文，申戈，康靜波，等. PET實體腫瘤治療療效評價標準及其應用進展［J］.中國醫學裝備，2014，11（10）：95-97.］

（2014-11-20收稿）

（2015-02-13修回）

Therapeutic evaluation of89SrCl2combined with99Tc-MDP in treating bone pain of patients with breast cancer and osseous metastasis

Hengchao LIU1,Weipeng LI1,Yong SHEN1,Yongquan HU1,Fang MA2

Fang MA;E-mail:mafang627@sina.com

Objective:To evaluate the clinical value of radioactive nuclide strontium chloride(89SrCl2)combined with99Tc-MDP in treating patients with breast cancer and osseous metastasis.Methods:A total of 80 patients with breast cancer and experiencing bone pain from osseous metastasis were randomly categorized into three groups.22 patients were treated with99Tc-MDP(99Tc-MDP group), 30 were treated with89SrCl2(89SrCl2group),and 28 were treated with the combination therapy of89SrCl2and99Tc-MDP(combination group).The analgesic effect,remission of bone metastases,and quality of life of patients in the three groups were observed before and after treatment.Side effect was also monitored.Results:In the combination group,the overall pain relief rate and the increase rate of life quality score were 92.9%(26/28)and 78.6%(22/28),respectively.The combination group was statistically significantly different from the two single-treatment groups(P<0.05).The effective rate of metastatic lesions was 46.4%(13/28)in the combination group, which was significantly higher than that in the99Tc-MDP group(18.2%,4/22;P<0.05).The effective rate of metastatic lesions was not significantly different between the combination and89SrCl2groups(33.3%,10/30)(P>0.05).Conclusion:The treatment of89SrCl2combined with99Tc-MDP can increase the analgesic effect and significantly improve the curative effect without overt side effects in patients with breast cancer and bone metastasis.

strontium radioisotopes,99Tc-MDP,breast cancer,bone metastases,therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141960

①蚌埠醫學院第一附屬醫院核醫學科（安徽省蚌埠市233004）；②蚌埠醫學院臨床檢驗診斷學教研室

馬芳mafang627@sina.com

1Department of Nuclear Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China;2Department of Clinical Laboratory Science,Bengbu Medical College,Bengbu 233030,China

劉恒超專業方向為腫瘤放射性核素治療。

E-mail：hcliu2009@sina.com