咪達那新的研究進展

張 銀

(青島科技大學化工學院，山東青島266042)

咪達那新的研究進展

張 銀

(青島科技大學化工學院，山東青島266042)

咪達那新是一種新型高效的選擇性二苯基丁酰胺類毒蕈堿M1/M3受體阻斷劑，主要應用于膀胱過度活動癥所引起的尿急、尿頻、尿禁等癥狀，在治療尿失禁領域有廣闊的應用前景。針對咪達那新的藥理作用、藥代動力學、臨床應用及合成工藝等方面進行了歸納和比較，以期為其進一步研究及工業化生產提供參考。

咪達那新；藥理作用；藥代動力學；臨床應用；合成工藝

咪達那新（Imidafenacin）,化學名為4-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）-2,2-二苯基丁酰胺，是日本小野藥品工業株式會社與杏林制藥聯合開發的毒蕈堿M1/M3拮抗劑的抗膽堿類藥物，可治療膀胱過度活動癥（Over Active Bladder,OAB）[1-2]所引起的尿頻、尿急和尿失禁等癥狀，耐受性良好，在治療尿失禁領域有廣闊的應用前景。本文對其藥理、藥代、臨床應用、不良反應及合成路線的報道進行了綜述，以期為咪達那新的進一步研究提供參考依據。

1 藥理作用

咪達那新具有二苯基丁酰胺結構，可選擇性地作用于M1和M3受體，用于膀胱過度活動癥（OAB）的治療。其主要作用機制是：咪達那新進入人體后，不僅可作用于神經肌肉接頭后膜的膽堿M受體，還可作用于神經肌肉接頭前膜的膽堿M受體，調節乙酰膽堿釋放，具有抑制膀胱平滑肌收縮和抑制乙酰膽堿釋放雙重作用。人體內廣泛分布著不同亞型的毒蕈堿受體[3]（M受體），不同部位發揮著不同的生理作用，M受體拮抗劑作為當今治療OAB的主要手段,有效率已經達到75%[4]。在膀胱組織中含有M1、M2、M3受體，毒蕈堿受體阻滯劑通過與乙酰膽堿相互競爭結合毒蕈堿受體，主要是在儲尿期發揮作用，在儲尿期乙酰膽堿的分泌量很少，能有效地同乙酰膽堿競爭結合膽堿能受體。從而使膀胱平滑肌松弛，膀胱的容量增大，逼尿肌壓力降低，改善膀胱感覺功能及抑制逼尿肌不穩定收縮，從而發揮治療作用。

咪達那新對膀胱的選擇性強于唾液腺，對于腦組織中膽堿受體親和力較低，因此中樞和外周不良反應較少，在保證療效的基礎上，最大限度地減少了不良反應。

2 藥代動力學

在治療劑量范圍內，咪達那新呈線性、計量依賴性藥代動力學關系。咪達那新具有口服吸收迅速的特點[5]，健康受試者單次口服0.1 mg（2次/ d），服藥后約1 h達到血藥峰濃度，峰濃度（Cmax）為416 pg/mL，生物利用度為57.8%，半衰期為3.0 h。靜脈輸入后，咪達那新分布在生物體的整個組織中，約0.25 h后達到血藥峰濃度，峰濃度（Cmax）為476 pg/mL，半衰期為3.2 h。質量平衡研究中，給健康成年男性注射14C-咪達那新（0.25 mg），在糞便中檢測不到14C-咪達那新，表明咪達那新經口服后，幾乎從胃腸中能完全被吸收。從這些結果中我們可以估計，口服后咪達那新的首過效應約為40%。

咪達那新的主要代謝途徑是催化氧化和葡萄糖醛酸化，咪達那新和氧化代謝產物的消除主要依靠重組CYP3A4和UGT1A4催化[6]，該途徑在腸壁和肝臟中通過首過效應被催化，受試者每天兩次口服劑量為0.1 mg，在血漿和尿液中能夠檢測到氧化代謝產物，在尿液中也能檢測到附加的代謝物。咪達那新注射后，在尿中的含量很低，可推測經腎臟的清除作用很小，基于非腎清除率（Cltot-CLR）26 L/h和在血液/血漿中14C-咪達那新的分配比例為0.64，可估計非腎臟血液清除為41 L/h。人類肝血流約1.2 L/（h·kg），平均肝血流量的受試者（平均體重80.6 kg）約97 L/h。假設非腎清除可以歸結為肝清除，肝提取率（肝清除/肝血流量×100）約42%。這個值接近咪達那新由首過效應引起的消除率（約40%），因此大多數的首過效應被認為是與肝代謝有關。

3 臨床應用

咪達那新治療膀胱過度綜合癥的療效已經得到證實，可改善患者尿急、尿頻和尿失禁的癥狀，于2007年6月在日本上市，已有咪達那新片劑（0.1 mg）和咪達那新口崩片（OD片，0.1 mg）上市，國內尚無原研進口或國內仿制產品上市。

Yukio Homma等[7]在日本進行了一項隨機、雙盲、安慰劑和對照丙哌維林[8]臨床試驗，考察咪達那新對膀胱過度活動癥的療效和耐受性。結果表明，咪達那新組尿失禁發生率顯著低于安慰劑組（P＜0.0001），咪達那新與丙哌維林療效相當，但是咪達那新組副作用發生的頻率較低，咪達那新比丙哌維林對于膀胱的選擇性優于其他組織，具有良好耐受性，除抗膽堿能不良反應如口干外，未見咪達那新其他明顯不良反應。

Yukio Homma等[9]采用隨機雙盲法，對401例膀胱過度活動癥患者進行臨床試驗，考察咪達那新治療膀胱過度活動癥的量效關系，并確定最佳臨床給藥方案：咪達那新為0.1 mg/次，每天2次。

Toshihiro I等[10]采用雙盲法對471例膀胱過度活動癥患者進行臨床試驗，分別接受咪達那新0.1 mg或安慰劑治療，試驗結果顯示：治療組的尿失禁抑制效果明顯優于安慰劑組。

Yukio Homma等[11]采用非盲法對478例膀胱過度活動癥患者進行臨床試驗，接受咪達那新0.1 mg連續治療52周，試驗結果顯示：對尿失禁、尿頻、尿急有明顯改善作用，患者每天服用咪達那新0.1 mg/次，一天兩次的安全性、耐受性和療效最好。

4 毒理及不良反應

本品毒性較低，一般患者服用咪達那新的耐受性和藥物的安全性良好，長期用藥臨床試驗安全性評價結果表明[12]，咪達那新不良反應發生率與咪達那新具有劑量相關性，咪達那新最常見的不良反應為口渴、便秘、眼異物感等。咪達那新屬于毒蕈堿受體阻斷劑，對有青光眼、尿潴留的患者禁用；對胃及十二指腸潰瘍者、膀胱頸梗阻、潰瘍性結腸炎、腸梗阻、重癥肌無力、輕中度肝功能不全患者、妊娠及哺乳期婦女慎用。

5 工藝路線

5.1 關鍵中間體的合成

（1）美國專利US5932607A報道的合成路線[13]

如圖1所示。

圖1 以4-溴-2，2-二苯基丁腈，2-甲基咪唑為原料合成4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈（咪達那新的中間體）Fig.1 synthesis of 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile with 4-bromo-2,2 -diphenyl butyronitrile and 2-methyl-imidazole

（2）歐洲專利WO2006064945A1報道的合成路線[14]

如圖2所示。

圖2 以4-溴-2，2-二苯基丁腈，2-甲基咪唑為原料合成4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈（咪達那新的中間體）Fig.2synthesis of 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile with 4-bromo -2,2-diphenyl butyronitrile and 2-methyl-imidazole

5.2 咪達那新的合成

（1）美國專利US5932607A報道的合成路線[13]

如圖3所示。

圖3 4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈酸性水解合成咪達那新Fig.3 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile in acids

（2）中國專利CN101362721A報道的合成路線[15]

如圖4所示。

圖4 4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈有機酸性水解合成咪達那新Fig.4 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenylbutyronitrile in organic acids

（3）歐洲專利WO2006064945A1報道的合成路線[14]

如圖5所示。

圖5 成鹽結晶法將4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈合成咪達那新Fig.5 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile by salt crystallization

（4）中國專利CN102746235A報道的合成路線[16]

如圖6所示。

圖6 雙氧水催化4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈合成咪達那新Fig.6 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile with hydrogen peroxide catalyzed

6 小結

咪達那新作為一種新的毒蕈堿受體阻斷劑藥物，其治療膀胱過度綜合癥的療效已得到肯定，具有高度選擇性，口服生物利用度較高，劑量0.1 mg/次，每天兩次最佳，合成路線較為成熟。關于何種劑型可以提高其利用度，療程需要多長或需長期服用，以及停藥后復發等問題，均有待進一步研究。

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Research Progress of Imidafenacin

ZHANG Yin
（Chemical Engineering College,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao，Shandong 266042,China)

Imidafenacin,4-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）-2，2-diphenylbutanamide，which is a novel antimuscarinic agent with high affinities for M3 and M1 muscarinic receptor subtypes and organ selectivity for the bladder,significantly developed for the treatment of overactive bladder（OAB）symptoms:urgency, urinary frequency,urinary incontinence.It has broad application prospects in the field of treatment of urinary incontinence.This paper is summarized and compared of pharmacological of action,pharmacokinetics clinical application and synthesis of imidafenacin,in order to further its research and industrial production to provide a reference.

imidafenacin;pharmacological of action;pharmacokinetics;clinical application;synthesis

1006-4184（2015）2-0014-04

2014-06-16

國家自然科學基金：粉紅粘帚霉固體發酵孢子生長動力學及新型固體發酵反應器研究（編號21376129）。

張銀（1989-），女，青島科技大學，碩士生。郵箱：1172519049@qq.com。