青藤堿衍生物合成研究進(jìn)展

卓子健，崔冬梅

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

醫(yī)藥化工

青藤堿衍生物合成研究進(jìn)展

卓子健，崔冬梅*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

青藤堿是從植物青風(fēng)藤中分離得到的異喹啉類(lèi)生物堿，具有抗炎、免疫、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等多種生理活性，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及心律失常等疾病。但其用藥劑量較大，且存在過(guò)敏等副作用，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，尋找高效低毒的青藤堿衍生物具有重要意義。本文從對(duì)青藤堿A、B、C、D四個(gè)環(huán)上活性基團(tuán)的結(jié)構(gòu)修飾出發(fā)概述了青藤堿衍生物的合成研究方法。

青藤堿衍生物；結(jié)構(gòu)修飾；合成

0 前言

青藤堿(sinomenine)是一種異喹啉類(lèi)生物堿，從植物青風(fēng)藤中提取得到，具有免疫、抗炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等多種生理活性[1]。近年來(lái)還有用于抗氧化、抗腫瘤、治療慢性腎炎、戒毒的報(bào)道。但是，青藤堿生物半衰期短，對(duì)光、熱不穩(wěn)定，臨床上其用藥劑量偏大，具有明顯的組胺釋放作用，從而引起過(guò)敏性副作用。因此，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，尋找高效低毒的青藤堿衍生物有著重要意義。本文從對(duì)青藤堿A、B、C、D四個(gè)環(huán)上活性基團(tuán)的結(jié)構(gòu)修飾出發(fā)概述了青藤堿衍生物的合成研究方法。

1 合成方法

1.1 青藤堿A環(huán)結(jié)構(gòu)修飾

青藤堿A環(huán)上存在兩個(gè)較為活潑的反應(yīng)位點(diǎn)，1位的活潑氫及4位的酚羥基。2008年，Li Jian-xin[2]等以青藤堿為原料，合成了兩種具有立體構(gòu)型的青藤堿二聚物。他們將高錳酸鉀加入到青藤堿的水相溶液中，通過(guò)控制pH值，分別得到了（S）-二聚青藤堿和（R）-二聚青藤堿。當(dāng)pH值小于5時(shí)，主要產(chǎn)物為（S）-二聚青藤堿；當(dāng)pH值大于10時(shí)，主要產(chǎn)物為（R）-二聚青藤堿。這兩種青藤堿二聚物具有顯著的抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活性。2011年，Li等[3]通過(guò)對(duì)青藤堿的結(jié)構(gòu)修飾，又制備了多種青藤堿類(lèi)似物的二聚體。

2013年，Li等[4]合成了異惡唑啉結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物。具體過(guò)程是：首先將青藤堿與N-碘代丁二酰亞胺（NIS）反應(yīng)，制備得1-碘青藤堿；后在N2保護(hù)下，將丙烯酸酯加入到1-碘青藤堿、Pd (OAc)2和PPh3的混合物中，在85℃下反應(yīng)10～20 min，加水，用乙酸乙酯萃取，濃縮有機(jī)相得到含1位連接有肉桂酸酯結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物2。最后，采用微流體技術(shù)，青藤堿衍生物2（R1=H）與芳香醛肟反應(yīng)得到含異惡唑啉結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物。

羅烈等[5]以青藤堿為先導(dǎo)化合物，在其A環(huán)4位的酚羥基引入不同的烷基、酰基，進(jìn)行取代反應(yīng)，合成了一系列化合物。其中，青藤堿的烷基化采用了硫酸二甲酯法。他們將游離青藤堿溶于丙酮后加入KOH充分?jǐn)嚢瑁瑪嚢柽^(guò)程中滴加硫酸二甲酯，在室溫條件下反應(yīng)30 min，靜止，過(guò)濾分離得產(chǎn)品，收率42%。

羅烈等[5]還以吡啶做溶劑與酰化劑反應(yīng)制得青藤堿酰化物，具體過(guò)程為：將游離青藤堿溶于無(wú)水乙酸酐后滴加無(wú)水吡啶，在60℃條件下反應(yīng)1 h，靜止過(guò)夜。后加蒸餾水溶解，用氯仿萃取，60℃下真空干燥得產(chǎn)品，收率43%。他們用該方法制備了多種青藤堿酰化物。

鄭興良等[6]參照Mitsunobu反應(yīng)，報(bào)道了一種合成青藤堿A環(huán)醚化衍生物的方法，此方法選擇性較高，且產(chǎn)率很高。具體過(guò)程為：將游離青藤堿、三苯基膦溶于無(wú)水四氫呋喃中，在冰浴下滴加醇反應(yīng)物和偶氮二甲酸二乙酯的四氫呋喃溶液，后在室溫條件下反應(yīng)4.5～8 h，硅膠柱層析分離得產(chǎn)品。

由于酚羥基易被空氣氧化，對(duì)酚羥基進(jìn)行保護(hù)可減緩其被氧化的速度。鄭興良等嘗試用williamson醚合成法對(duì)青藤堿4位酚羥基進(jìn)行醚化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示所得的醚化產(chǎn)物收率很低，原因是相應(yīng)的鹵代烴在堿的作用下與17-位的氮原子反應(yīng)，生成季銨鹽。

Chai等[7]合成了4-O位連接1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物。具體過(guò)程為：將炔丙基溴加入青藤堿、叔丁醇鉀的無(wú)水乙腈溶液，在室溫下反應(yīng)4 h，后經(jīng)硅膠柱層析分離得到O-炔丙基青藤堿，后將O-炔丙基青藤堿加入到NaN3、芐溴類(lèi)化合物的DMF反應(yīng)液中，在室溫下反應(yīng)10 h，反應(yīng)停止后加氨水并用氯仿萃取，濃縮氯仿相后得到含1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物。以此方法合成了一系列衍生物。與青藤堿相比較，部分衍生物對(duì)NF-κB激活反應(yīng)具有活性抑制作用。

1.2 青藤堿B環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾

2012年，Lou等[8]將二乙酰氧基碘苯（DIB）加入到青藤堿的甲醇溶液中，在室溫下攪拌至反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)制備柱分離得10β-乙酰氧基青藤堿和10β-甲氧基青藤堿，收率分別為10%和53%。

李玉峰等[9]以O(shè)-烴基和O-酰基青藤堿為原料，合成了一系列14-羥基青藤堿衍生物。他們將O-甲基青藤堿溶于二氯甲烷，分批加入活性MnO2，回流反應(yīng)42 h后過(guò)濾，濾液濃縮硅膠柱層析分離得到14-羥基-O-甲基青藤堿，收率13%。后將14-羥基-O-甲基青藤堿、醋酸酐、二氯甲烷混合，回流反應(yīng)2 h，反應(yīng)液濃縮硅膠柱層析分離得到14-乙酰氧基-O-甲基青藤堿，收率78%。

1.3 青藤堿C環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾

1995年，Yukio等[10]以青藤堿為原料，經(jīng)一系列反應(yīng)合成了具有乙二醇結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)具有構(gòu)型（6S，7S）乙二醇結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物具有顯著地抗腫瘤活性。

2005年，姚祝軍等[11]提供了一種C環(huán)連接有吡嗪環(huán)的青藤堿衍生物的合成方法，發(fā)現(xiàn)該類(lèi)衍生物對(duì)T、B淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)有較強(qiáng)的抑制作用，可應(yīng)用于制備免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域。他們將鄰苯二胺類(lèi)化合物的氯仿溶液滴加入青藤堿水解產(chǎn)物的氯仿溶液中，在室溫或回流條件下反應(yīng)，經(jīng)氯仿-石油醚重結(jié)晶后得到吡嗪類(lèi)青藤堿衍生物。

同時(shí)，姚祝軍等[12]報(bào)道一種C環(huán)連接有咪唑環(huán)的青藤堿衍生物的合成方法。他們將青藤堿水解產(chǎn)物、醛類(lèi)化合物、醋酸銨溶于乙醇，在室溫下反應(yīng)10 h，后加入水，將水相堿化至pH值為8～9，二氯甲烷萃取，濃縮二氯甲烷相硅膠柱層析得到咪唑類(lèi)青藤堿衍生物。該合成方法條件溫和，且收率較高。

2006年，唐強(qiáng)等[13]以青藤堿為先導(dǎo)化合物，與鹽酸羥胺或肼在乙醇中回流反應(yīng)，對(duì)其C環(huán)6位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了含亞胺結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物，具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

1.4 青藤堿D環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾

青藤堿D環(huán)為N雜環(huán)，結(jié)構(gòu)較不穩(wěn)定，1931年，Goto等[14]通過(guò)強(qiáng)堿回流使17位N開(kāi)環(huán)，制備了N甲基取代青藤堿衍生物。

潘毅等[15-16]將青藤堿17-N位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。他們以青藤堿為原料，與苯甲醇、PPh3、DEAD在四氫呋喃溶劑中反應(yīng)，得到4-芐氧基青藤堿，4-芐氧基青藤堿在縛酸劑作用下與氯甲酸-1-氯乙酯反應(yīng)，得到N-（1-氯乙氧甲酰基）青藤堿，再將N-（1-氯乙氧甲酰基）青藤堿溶于無(wú)水甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)得到N-去甲基-4-芐氧基青藤堿。N-去甲基-4-芐氧基青藤堿經(jīng)芐基化得到N-芐基-4-芐氧基青藤堿，N-芐基-4-芐氧基青藤堿經(jīng)4位脫芐，得到N-去甲基基青藤堿。最后，N-去甲基基青藤堿與醛或酮在甲醇中反應(yīng)，得到N-烴基青藤堿。潘毅等以此方法制備了一系列N-烴基以及N-璜酰基青藤堿衍生物。

潘毅等[17]對(duì)該方法進(jìn)行了改進(jìn)，在冰浴下，將乙酰氯滴加入N-去甲基-4-芐氧基青藤堿的二氯甲烷溶液，反應(yīng)液濃縮硅膠柱層析得N-乙酰基-4-芐氧基青藤堿，N-乙酰基-4-芐氧基青藤堿經(jīng)4位脫芐，得到N-乙酰基青藤堿。潘毅等以此方法制備了一系列N-酰基青藤堿衍生物。該方法選擇在室溫下，用三氟乙酸脫除4位芐基，條件溫和，收率較高。

2 總結(jié)

時(shí)至今日，前人大量的報(bào)道證實(shí)了青藤堿在諸多領(lǐng)域具有較大的研究?jī)r(jià)值，但其生物半衰期短、用藥量偏大、可引起過(guò)敏等反應(yīng)的缺點(diǎn)是不容忽視的事實(shí)，限制了其在臨床上的應(yīng)用。前人通過(guò)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)了多種類(lèi)型的青藤堿衍生物，多數(shù)具有不同程度的生物活性。但青藤堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的特殊性，也在一定程度上限制了我們對(duì)其衍生物的深入研究。因此，我們希望及時(shí)總結(jié)和學(xué)習(xí)前人的經(jīng)驗(yàn)，可以尋找到更為強(qiáng)效、低副作用的青藤堿衍生物。

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Advances in Synthetic Methods of Sinomenine Derivatives

ZHUO Zi-jian,CUI Dong-mei
(College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou,Zhejiang 310014，China)

Sinomenine is an isoquinoline alkaloid isolated from the sinomenium acutum,which has a variety of physiological activity of anti-inflammatory,immune,analgesic,antihypertensive and anti-arrhythmia,and has been widely used in clinical practiceand other preparations for arrhythmia treatment of rheumatoid arthritis and other diseases.But the dose is large,and there is an allergy and other side effects. Therefore,it has very important significance for the modification of Sinomenine structure to find the better derivatives.In this paper,we summarized the synthetic methods of sinomenine derivatives form the modification of A ring,B ring,C ring and D ring of sinomenine structures.

sinomenine derivatives;modification;synthesis

1006-4184（2015）2-0038-06

2014-09-23

卓子健(1986-)，男，浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生。E-mail：419512273@qq.com。

*通訊作者：崔冬梅。E-mail：cuidongmei@zjut.edu.cn。