氨基四氮唑類化合物合成研究進展

王文慧,郭冬艷,蔣筱瑩,謝媛媛

(浙江工業大學藥學院,浙江杭州310014)

氨基四氮唑類化合物合成研究進展

王文慧,郭冬艷,蔣筱瑩,謝媛媛*

(浙江工業大學藥學院,浙江杭州310014)

雖然尚未在天然產物中發現,但許多的氨基四氮唑類化合物都具有生物活性,如抗過敏、抗病毒、抗炎、抗腫瘤等活性。綜述了氨基四氮唑類化合物的幾種有代表性的合成方法,并對合成方法進行了分析總結。

氨基四氮唑類化合物;化學合成;電環化反應

0 前言

雜環化學領域中唑類化合物的合成已經成為最重要的研究課題之一。在各種各樣的唑類化合物中,氨基四氮唑類化合物(1)(Figure 1)的合成是一個非常有活力的研究方向。四唑環可作為羧基的生物電子等排體,在改善化合物的生物活性及藥代動力學方面起重要作用,被廣泛用于藥物設計與開發[1]。雖然尚未在天然產物中發現,但許多的氨基四氮唑類衍生物都具有生物活性,如抗過敏[2]、抗病毒[3]、抗炎[4]、抗腫瘤[5]等活性。德國拜耳公司開發的抗HIV藥物3’-(5-氨基-1,2,3,4-四唑-1-基)-3’-脫氧胸腺嚓陡核昔及其衍生物(2)[6]如Figure 1所示。

Figure 1

1 合成路線

氨基四氮唑類化合物的合成主要是以睛類、氨基胍類、異硫氰酸醋、硫脲和碳二亞胺類化合物為起始原料,通過與疊氮酸、無機疊氮酸鹽或氮化三甲基硅烷的環化反應進行的。下面介紹一些合成氨基四氮唑類化合物的方法。

1.1 氨基胍/NaNO2體系

早在1892年,Kekule[7]等人就以氨基胍為原料經重氮化、異構化合成了氨基四氮唑。1953年Finnegan等人以氨基胍為起始原料經重氮化反應,加熱環合生成了氨基四氮唑類化合物。收率87%(Scheme 1)。該工藝步驟繁多,反應條件要求嚴格。雖然有不少學者對該類工藝提出了改進,但仍存在很多問題。現在已經基本不再使用本法。

Scheme 1

1.2 碳二亞胺/NaN3體系

1922年Stollé[8]發現了一種合成1-苯基-5-苯胺基四氮唑的方法。他將二苯基碳二亞胺與疊氮化鈉在無水乙醇中回流反應5 h(Scheme 2),得到一成環的產物,后證實為1-苯基-5-苯胺基四氮唑。該反應收率并不高。此后又有很多研究者改進了他的方法。

Scheme 2

1979年Svétlík[9]等人研究出一條快速合成1,5-二取代四氮唑的方法,同樣也是以碳二亞胺為原料,將HN3與苯的溶液加入反應體系,增加了反應物的活性,因此該反應室溫條件下約4min即可反應完畢。收率68%(Scheme 3)。

Scheme 3

疊氮化三甲基硅烷(TMSA)也是一種合成氨基四氮唑的試劑。它與疊氮酸相比,具有相當高的熱穩定性,且沒有爆炸危險。1980年Tsuge[10]等人報道了一種以TMSA為環化試劑合成氨基四氮唑的方法。將碳二亞胺置于苯與甲醇的混合溶劑中回流20min,收率可達98%(Scheme 4)。該方法雖然產物收率高,但由于溶劑苯毒性較高,現已很少使用。

Scheme 4

反應機理為:疊氮根負離子進攻碳二亞胺的中心碳原子,生成中間體3,三甲基硅烷基連到碳二亞胺的一個氮原子上,疊氮根負離子連到中心碳原子上。然后中間體3經電環化反應生成甲烷硅基化的5-氨基四氮唑4,最后脫甲硅基生成二苯基取代的氨基四氮唑(Scheme 5)。

Scheme 5

1.3 氨腈/NaN3體系

氨睛的結構與碳二亞胺類似,同樣可以用來合成氨基四氮唑。采用含有氰基(CN)的化合物和疊氮酸反應是最普遍的合成四氮唑的方法。氯化錢是這類反應常用的無機鹽催化劑。

1990年Hantzsch等人報道了用氰胺和氮化鈉反應來合成氨基四氮唑的方法。此后又有很多研究者對其進行了改進。

2002年Kanaoka[11]等人以氨睛為原料與NaN3在二甲基甲酞胺中用NH4Cl催化在80℃下反應2.5 h得到產物的收率為66%(Scheme 6)。此反應將NaN3置于NH4Cl中,可防止NaN3爆炸。該方法操作簡便、成本低。

Scheme 6

2014年Mehdi[12]等人將上述反應改進,用一種過渡金屬的氧化物TiO2替代NH4Cl。二氧化鈦無毒,被認為是目前世界上性能最好的一種白色顏料。在110℃下反應1 h,收率達81% (Scheme 7)。

Scheme 7

1.4 Hg鹽/NaN3體系

氨基四氮唑類化合物可以直接在HgCl2或Hg(OAc)2的催化下,經電環化反應合成相應的四氮唑。2013年,Ponnuswamy[13]等人報道了一種水介導的三組分一鍋法合成氨基四氮唑的方法(Scheme 8)。

Scheme 8

以硫脲為原料,HgCl2促進脫硫反應生成碳二酞亞胺中間體,N3-進攻此中間體參與成環。反應機理見Scheme 9。

Scheme 9

1.5 高碘試劑

近幾年,高碘試劑已經成為有機合成中的一個通用試劑。2012年J.Org.Chem.上的一篇文獻[14]報道了一種使用高碘試劑2-碘酞苯甲酸(IBX) (Figure 2)氧化脫硫合成氨基四氮唑的方法。該反應在室溫下即可發生,3 h反應完畢,收率90% (Scheme 10)。

Figure 2

Scheme 10

2013年,Telvekar[15]等人又報道了一種以硫脲為原料,在碘苯及氧化劑過硫酸氫鉀存在下與疊氮化鈉經環化反應生成氨基四氮唑的方法。室溫條件下反應3.5 h即可得到88%的收率(Scheme 11)。

Scheme 11

高碘試劑參與的四氮唑類化合物的合成,避免了重金屬的使用,反應條件溫和,收率高,適用性好。這也為氨基四氮唑類化合物的合成提供了新思路。

2 小結

綜上所知,氨基四唑類化合物的合成關鍵在于碳二亞胺中間體的構建。氨基四唑類化合物作為藥物在抗病毒、抗菌、鎮痛消炎、抗癌等領域得到了廣泛的研究,顯示出很高的應用價值。因而開發出更加高效、溫和、環境友好的新合成方法具有重要的意義。因此,我們著力于氨基四氮唑類化合物的合成新方法的研究。

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The Synthesis Development of Am inotetrazoles

GUO Dong-yan，JIANG Xiao-ying，XIE Yuan-yuan
（College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology, Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

Although tetrazole and its derivatives rarely occur in nature,the vastmajority of all show the biological activity.5-Aminotetrazoles show anti-allergic and anti-asthmatic,antiviral and anti-inflammatory, antineoplastic activities.This article summarized some representative syntheticmethods of the aminotetrazoles and reviewed the advantages and disadvantages of thesemethods.

aminotetrazoles;chemical synthesis;electrocyclization

1006-4184(2015)9-0015-04

2015-02-13

王文慧(1993-),男,本科在讀。研究方向:藥物中間體合成。E-mail:975102519@qq.com。

*通訊作者:謝媛媛,E-mail:xyycz@zjut.edu.cn。