冷凍消融聯合全身靜脈化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及安全性評價

董振宇，郭 志，于海鵬，劉 影，張煒浩，楊雪玲

（1.天津醫科大學腫瘤醫院介入科 天津市腫瘤防治實驗室 國家腫瘤臨床研究中心，天津 300060；2.天津市薊縣人民醫院放射科，天津 301900；3.大連大學附屬中山醫院介入科，遼寧 大連 116000）

近年來，氬氦冷凍消融作為一種局部微創治療腫瘤技術，在肺癌的臨床治療中越來越受到重視，其療效也得到了大家的公認［1－2］。但對于晚期肺癌患者，氬氦冷凍消融屬于局部治療，為進一步提高療效，常需聯合全身綜合治療 （包括放療、化療和生物治療等）。目前氬氦冷凍消融聯合靜脈化療治療晚期非小細胞肺癌 （non small cell lung cancer，NSCLC）是國內外的研究熱點之一，也取得了較為滿意的效果［3－4］。本研究回顧性分析89例放化療后病情進展的晚期NSCLC，分別行單純全身靜脈化療、單純氬氦冷凍及2種方法聯合應用治療的患者的病例資料，探討氬氦冷凍消融聯合化療治療晚期NSCLC近期療效、安全性和對遠期生存的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2011年12月—2013年12月在天津醫科大學附屬腫瘤醫院介入科住院治療的89例Ⅲb和Ⅳ期NSCLC患者的病例資料，診斷標準依據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）NSCLC指南 （2014version2）、2011年版原發性肺癌診療規范［5］，治療方法的選擇根據既往治療經歷和其自身意愿并結合診療規范、指南的要求。男性56例，女性33例，年齡39～82歲，中位年齡60歲。其中26例行單純全身靜脈化療 （單純化療組），30例行單純氬氦冷凍治療 （單純冷凍組），33例行氬氦冷凍消融聯合全身靜脈化療治療（聯合治療組）。病例篩選標準：均經病理確診為NSCLC患者；均為放化療結束后沒有控制病情的患者，最近3個月內未進行放療，2個月內未進行化療；腫瘤分期為Ⅲb或Ⅳ期的晚期患者，無法行開放性手術切除治療；術前肝腎、血液學指標及心肺功能檢測無明顯異常，無手術禁忌證；預期生存時間大于3個月；Karnofsky評分≥70分；術前、術后均行增強CT檢查；表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變淋巴瘤激酶 （ALK）重排陰性，或陽性但未服用靶向藥物者；所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 儀器與設備 美國Endocare公司生產的氬氦超導手術系統（Endocare Cryocare Surgical System，氬氦刀）；東芝Activion16層多排螺旋CT。

1.3 治療方法 ① 氬氦冷凍治療方案：所有患者術前常規檢查血常規、凝血酶原時間、心肝腎功能、心電圖和胸部CT平掃加增強掃描，患者根據治療需要取仰臥、俯臥或側臥位，在螺旋CT定位下根據腫瘤體積大小、部位確定氬氦刀數量，設計好進針方向和角度，并在皮膚做好標記。設計原則應是冷凍所形成的冰球最大限度的包容瘤體組織，冷凍范圍應大于腫瘤邊緣1cm以上，減瘤手術范圍也應在80%以上。穿刺前舌下含服可待因2片。常規消毒、鋪巾，用2%利多卡因局部麻醉，根據CT所示確定進針方向、角度和深度，將冷凍探針刺入腫瘤靶點，然后啟動超低溫冷凍系統，將溫度迅速降至－150℃～－130℃，共持續15min，進行CT掃描，根據冰球覆蓋病灶大小情況，待氦氣復溫至15℃左右，調整刀的角度及深度。再次重復上次循環，待腫瘤完全被冰球覆蓋，復溫至15℃左右時拔出氬氦刀，穿刺部位消毒、加壓包扎。復查有無血氣胸、出血等并發癥發生并及時對癥處理。術中監測血壓、脈搏和心電圖，密切觀察患者一般情況。②化療方案：包括GP（吉西他濱1000mg·m－2第1和8天，順鉑75mg·m－2第1天）、NP（長春瑞濱25mg·m－2第1和8天，順鉑 75mg· m－2第 1 天）、TP （紫 杉 醇175mg·m－2第1天，順鉑75mg·m－2第1天）等一線化療方案及DP（順鉑75mg·m－2第1天，多 西 紫 杉 醇 75mg·m－2第1天）、PC （順 鉑75mg·m－2第1天，培美曲塞500mg·m－2第1天）等二線化療方案。有并發癥或無法耐受順鉑患者的化療方案為紫杉醇200mg·m－2第1天，卡鉑血藥濃度時間曲線下面積 （AUC）6第1天。2周期后評價療效。③氬氦冷凍治療聯合全身化療：聯合治療組于冷凍消融術后3～5d進行，每3周為1個周期，2周期后評價療效。

1.4 觀察指標 ①3組患者治療中及治療后均予以常規對癥支持治療，觀察患者冷凍消融和化療的相關不良反應及并發癥。②生活質量觀察：生活質量評價采用由美國芝加哥Rush－Pesbrylerian－St醫學研究中心研制的 FACT－G量表 （Functional Assessment of Cancer Therapy－General），該表分為5部分，分別為身體狀況、社交及家庭狀況、與醫師關系、情緒、功能狀況共28項，每項另有單獨計分。由患者分別于治療前及治療2個月后自行填寫，分別計算每位患者的生活質量總評分并進行組間比較。③腫瘤反應評價：根據mRECIST1.1標準評價腫瘤反應，所有患者術前、術后每1～2個月均行胸部增強CT，進行目標病灶的評估。完全緩解 （complete response，CR）為所有目標病灶動脈增強顯影全部消失；部分緩解 （partial response，PR）為目標病灶動脈增強長徑總和縮小≥30%；病變進展 （progressive disease，PD）為基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶；病變穩定 （stable disease，SD）為基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。腫瘤客觀反應率 （objective response，OR）包括CR和PR。④遠期療效觀察：采用無進展生存時間（PFS）和中位生存時間 （生存時間以患者開始治療日期至死亡或失訪日期，或隨訪終止日期計算）。

1.5 隨訪方法 采用回顧原始病案和電話隨訪相結合的方式，中位隨訪期17個月，隨訪截止日期為2014年9月24日，隨訪率100%。

1.6 統計學分析 應用SPSS 17.0統計學軟件進行統計學處理。3組患者間性別、腫瘤部位、病理類型、腫瘤分期和客觀有效率等計數資料比較采用χ2檢驗；3組患者年齡、腫瘤直徑、治療前后生活質量差值等計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，患者術前和術后生活質量評價采用配對t檢驗。無進展生存期和中位生存期分析采用Kaplan－Meier法，采用Log－rank檢驗判定生存率差異。

2 結 果

2.1 各組患者臨床病理特征 單純化療組、單純冷凍組和聯合治療組患者性別、年齡、腫瘤類型、分期、病理類型和腫瘤大小等方面的分布基本均一，組間比較差異無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 各組患者臨床病理學特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of patients in various groups

2.2 不良反應及并發癥 單純化療組患者不良反應主要為Ⅰ－Ⅱ級骨髓抑制 （15／26）、Ⅰ－Ⅱ級惡心嘔吐 （20／26）、發熱 （3／26）和Ⅰ－Ⅱ級肝腎功能異常 （7／26）；單純冷凍組患者主要不良反應為咳嗽和咯血 （10／30）、氣胸 （8／30）胸腔積液 （4／30）；聯合治療組患者不良反應主要為咳嗽和咯血（12／33）、氣胸 （8／33）、胸腔積液 （5／33）、Ⅰ－Ⅱ級骨髓抑制 （14／33）、Ⅰ－Ⅱ級惡心嘔吐 （15／33）、發熱 （13／33）及Ⅰ－Ⅱ級肝腎功能異常 （5／33）。全部患者均未出現肝腎功能衰竭、嚴重骨髓抑制、大量血氣胸等嚴重并發癥，上述癥狀對癥處理后均在1周內明顯緩解，圍手術期內無死亡患者。與單純化療組比較，聯合治療組患者骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能異常發生率、咳嗽咯血、氣胸和胸腔積液的發生率差異均無統計學意義 （P＞0.05）。與單純化療組比較，聯合治療組和單純冷凍組患者發熱發生率差異均有統計學意義 （P＜0.05）。見表2。

表2 各組患者不良反應及并發癥發生率Tab.2 Incidence rates of adverse reactions and complications of patients in various groups ［n（η／%）］

2.3 各組患者生活質量改善情況 單純化療組患者治療前生活質量總評分為66.74±12.94，治療后為68.18±11.43，治療前后比較差異無統計學意義 （P＞0.05）；單純冷凍組患者治療前生活質量總評分為67.18±13.56，治療后為73.23±10.01，治療前后比較差異有統計學意義 （P＜0.05）；聯合治療組患者治療前生活質量總評分為66.89±14.16，治療后為74.87±12.13，治療前后比較差異有統計學意義 （P＜0.05）。將3組患者生活質量改善情況 （術后與術前生活質量評分的差值）進行方差分析，結果顯示：3組患者生活質量改善比較差異有統計學意義 （F＝3.52，P＜0.05），而后進行兩兩比較，聯合治療組患者生存質量改善明顯優于單純化療組 （P＜0.01），但與單純冷凍組比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。

2.4 各組患者腫瘤客觀反應率 89例患者治療后2個月評價腫瘤客觀反應。參照mRECIST1.1腫瘤反應評價標準，3組患者腫瘤客觀反應率分別為：聯合治療組63.64%，單純冷凍組53.33%，單純化療組26.92%。與單純化療組比較，聯合治療組和單純冷凍組比較腫瘤客觀反應率差異有統計學意義 （P＜0.05或P＜0.01）；聯合治療組與單純冷凍組比較腫瘤客觀反應率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 各組患者腫瘤反應評估Tab.3 Assessment on tumor responses of patients in various groups ［n（η／%）］

2.5 各組患者生存分析 3組患者PFS分別為：聯合治療組11.1個月 （95%CI：8.3～13.9），單純冷凍組6.9個月 （95%CI：6.0～7.9），單純化療組6.1個月 （95%CI：5.5～6.8），3組患者PFS曲線見圖1。經Log－rank檢驗，聯合治療組與單純化療組比較差異有統計學意義 （P＜0.01），與單純冷凍組比較差異也有統計學意義 （P＜0.05）；單純冷凍組與單純化療組比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。

圖1 各組患者PFS曲線Fig.1 PFS curves of patients in various groups

單純化療組患者中位生存期為10個月 （95%CI：8.916～11.084），單純冷凍組患者中位生存期為13個月 （95%CI：10.975～15.025），聯合治療組患者中位生存期為16個月 （95%CI：11.755～20.245），聯合組與單純化療組和單純冷凍組比較差異均有統計學意義 （P＜0.05）。見圖2。

3 討 論

圖2 各組患者生存曲線Fig.2 Survival curves of patients in various groups

NSCLC是最常見的肺癌類型，約占全部病例的80%～85%［6］。而且約70%以上患者在發現時已經局部進展或遠處轉移，失去了手術治療機會［7］。放化療是晚期NSCLC患者的主要治療手段。但多數晚期患者局部腫瘤負荷大，嚴重影響肺癌放化療效果，5年生存率低于20%［8］。氬氦刀冷凍消融治療作為一種微創治療手段，在肺癌的治療領域的應用價值正逐漸引起臨床重視［2］。目前，冷凍消融治療已成為前列腺癌的首選治療手段，并在肺癌、腎癌和結直腸肝轉移瘤等實體腫瘤治療領域應用越來越廣［9－11］。但單純的冷凍消融治療僅有減瘤效果，因受腫瘤形態影響冷凍不能完全適形，且受到腫瘤與大血管、心臟、縱隔浸潤等瘤周組織器官的影響，無法全部消滅腫瘤細胞。因此，氬氦冷凍治療與放療、化療等其他治療手段聯合是目前臨床上治療 NSCLC的研究熱點之一［4，12］。

本研究中冷凍消融治療肺癌并發癥較少，多為穿刺點周圍的疼痛和不適感、咳嗽咯血、氣胸和胸腔積液等，一般為自限性，可耐受。而全身靜脈化療的并發癥多為骨髓抑制、術后惡心嘔吐消化道反應及肝腎功能損傷等。上述所有不良反應及并發癥經對癥支持治療后均在1周內緩解，全部患者均未出現肝腎功能衰竭、嚴重骨髓抑制和大量血氣胸等嚴重并發癥。與單純化療組比較，聯合治療組患者在骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損傷方面差異無統計學意義 （P＞0.05），與李丁楠等［13］報道相似，提示氬氦冷凍聯合化療并未加重化療相關不良反應；與單純冷凍組比較，聯合治療組患者咳嗽咯血、氣胸和胸腔積液發生率差異無統計學意義（P＞0.05），且經胸腔引流及止血等對癥治療短期緩解，并發癥易耐受［14］；與單純化療組比較，聯合治療組和單純冷凍組患者發熱癥狀發生率差異均有統計學意義 （P＜0.05），本文作者考慮為冷凍后腫瘤大部分壞死，調動機體免疫系統吸收壞死物質所致。有文獻［15］報道：冷凍消融能刺激機體免疫反應，激活全身抗腫瘤免疫機制發揮抗癌作用。

改善惡性腫瘤患者的生活質量與延長其生存期同等重要，這一觀點已逐漸成為大多數人的共識。本研究以FACT－G量表比較了3組患者治療前與治療2個月后生活質量總評分變化情況，結果顯示：除單純化療組外，其他2組患者生活質量均較治療前提高。錢建新等［16］報道：冷凍治療后患者生活質量總評分較術前升高10.4%，與本研究相似。本文作者對3組患者進行組間比較發現：聯合治療組患者生存質量改善明顯優于單純化療組，但并不優于單純冷凍治療組。這可能與冷凍后降低了腫瘤負荷，改善了腫瘤相關局部癥狀，并在一定程度上增強患者免疫力有關。

氬氦冷凍消融聯合全身經脈化療的優勢：冷凍消融最大限度地降低了腫瘤負荷，之后再通過全身化療殺死周圍的亞臨床病灶、轉移灶和微轉移灶。有報道［17］指出：冷凍治療后給予小劑量化療可以進一步有效殺傷冷凍周邊區未壞死的腫瘤細胞。本研究觀察到：聯合治療組患者腫瘤客觀反應率明顯高于單純化療組，但并不優于單純冷凍治療組；單純冷凍治療組患者腫瘤客觀反應率亦明顯高于單純化療組，說明最大限度地降低腫瘤負荷，近期內可獲得較好的腫瘤客觀反應率。本研究結果與李丁楠等［13］和錢建新等［16］報道相符。

本研究同時隨訪3組患者遠期生存，結果顯示：聯合治療組患者中位無進展生存時間為11.1個月，明顯優于單純化療組的6.1個月和單純冷凍組的6.9個月，單純冷凍消融組與單純化療組比較差異無統計學意義；聯合治療組患者的中位生存時間為16個月，也明顯優于單純化療組的10個月和單純冷凍組的13個月。本研究提示：冷凍消融聯合化療與其他2組相比，明顯延長了患者的無進展生存時間和總生存時間，雖然聯合組在近期腫瘤客觀反應率上并不優于單純冷凍組，但在遠期無進展生存時間和總生存時間上優勢明顯。單純冷凍治療組患者雖然近期腫瘤客觀反應率優于單純化療組，但在遠期無進展生存時間和總生存時間上并沒有優勢。本研究為單中心研究，樣本含量較少，尚有待進一步擴大樣本量和延長隨訪時間進行更深一步的研究。

綜上所述，氬氦冷凍消融治療聯合全身靜脈化療治療放化療失敗的中晚期NSCLC，可顯著提高患者腫瘤客觀反應率，延長患者生存時間，提高患者生活質量，明顯優于單純冷凍消融和單純靜脈化療，同時耐受性好，嚴重不良反應和并發癥少，可作為晚期NSCLC綜合治療的一種重要選擇方法。

［1］Goto T，Izumi Y， Nakatsuka S，et al.Percutaneous cryoablation as a salvage therapy for local recurrence of lung cancer［J］.Ann Thorac Surg，2012，94 （2）：e31－e33.

［2］王 東，王義善.氬氦冷凍及其在肺癌治療中的應用近況 ［J］.實用醫藥雜志，2014，31 （2）：175－176.

［3］蔣志紅，張 燕.氬氦刀聯合全身化療對Ⅲb、Ⅳ期非小細胞肺癌患者的臨床療效及護理經驗 ［J］.中國現代手術學雜志，2014，18 （3）：234－237.

［4］王蘭榮，曹 旸，王海存，等.氬氦刀聯合GP方案治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究 ［J］.中國醫藥指南，2014，12 （16）：141－142.

［5］支修益，吳一龍，馬勝林，等.原發性肺癌診療規范 （2011年版）［J］.中國肺癌雜志，2012，15 （12）：677－688.

［6］Travis WD，Brambilla E，Noguchi M，et al.International association for the study of lung cancer／american thoracic society／european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma ［J］.Thorac Oncol，2011，6 （2）：244－285.

［7］Bender E.Epidemiology：The dominant malignancy ［J］.Nature，2014，513 （7517）：S2－3.

［8］Allemani C， Weir HK， Carreira H， et al. Global surveillance of cancer survival 1995－2009：analysis of individual data for 25，676，887patients from 279populationbased registries in 67countries（CONCORD－2）［J］.Lancet，2015，385 （9972）：977－1010.

［9］Cohen JK， Miller RJ， Ahmed S， et al. Ten－year biochemical disease control for patients with prostate cancer treated with cryosurgery as primary therapy ［J］.Urology，2008，71 （3）：515－518.

［10］Tanagho YS， Roytman TM， Bhayani SB， et al.Laparoscopic cryoablation of renal masses：single－center longterm experience［J］.Urology，2012，80 （2）：307－314.

［11］Ng KM，Chua TC，Saxena A，et al.Two decades of experience with hepatic cryotherapy for advanced colorectal metastases［J］.Ann Surg Oncol，2012，19 （4）：1276－1283.

［12］周承志，秦茵茵，張潔霞，等.氬氦刀聯合放療治療晚期EGFR野生型非小細胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者的臨床觀察 ［J］.現代腫瘤醫學，2014，22 （11）：2600－2603.

［13］李丁楠，張艷橋，李志偉，等.氬氦刀聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌療效觀察 ［J］.實用腫瘤學雜志，2011，25 （4）：310－314.

［14］Zhikai Z，Lizhi N，Liang Z，et al.Treatment of central type lung cancer by combined cryotherapy：experiences of 47patients［J］.Cryobiology，2013，67 （2）：225－229.

［15］Sabel MS.Cryo－immunology：a review of the literature and proposed mechanisms for stimulatory versus suppressive immune responses［J］.Cryobiology，2009，58 （1）：1－11.

［16］錢建新，顧小強，焦曉棟，等.冷凍消融序貫化療治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察 ［J］.介入放射學雜志，2014，23 （7）：579－583.

［17］Baust JG，Gage AA，Clarke D，et al.Cryosurgeryaputative approach to molecular－based optimization ［J］.Cryobiology，2004，48 （2）：190－204，901.