解讀2015年諾貝爾化學(xué)獎：神奇的DNA修復(fù)術(shù)

托馬斯·林達(dá)爾

瑞典醫(yī)學(xué)家，專門從事癌癥研究，挪威科學(xué)和文學(xué)研究院的成員。1967年獲得博士學(xué)位。1970年從斯德哥爾摩卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。2007年獲科普利獎?wù)隆?010年，被授予英國皇家學(xué)會皇家勛章。

保羅·莫德里奇

美國公民，1973年從美國斯坦福大學(xué)獲得博士學(xué)位。目前為美國杜克大學(xué)教授及美國霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員。

阿齊茲·桑賈爾

美國和土耳其國籍生物學(xué)家，專門從事DNA修復(fù)、細(xì)胞周期檢查點、生物鐘方面的研究。他花費時間最長的研究涉及光解和光激活的機制，對這些機制的探索已有近20年時間，直接觀察到了光解酶修復(fù)胸腺嘧啶二聚體的過程。

從地球上有生命開始，遺傳信息便是生命傳宗接代、進(jìn)化的重要基礎(chǔ)。數(shù)億年來，遺傳信息不斷與地球環(huán)境之間發(fā)生相互作用，受到各種外界干擾，但仍然能夠保持完整，這才有了我們今天修復(fù)DNA、保障遺傳信息傳遞的研究。今年的諾貝爾化學(xué)獎授予了瑞典科學(xué)家托馬斯.林達(dá)爾、美國科學(xué)家保羅.莫德里奇以及土耳其裔美國科學(xué)家阿齊茲.桑賈爾，他們在DNA修復(fù)機制研究上作出了巨大的貢獻(xiàn)。

復(fù)雜的人體系統(tǒng)來自精子與卵子各23條染色體的結(jié)合，這是一個正常人類遺傳物質(zhì)的原始基礎(chǔ)。從最早的復(fù)制開始，一個星期后DNA的總長度可接近300米。如果數(shù)十億細(xì)胞同時分裂，那么DNA總長度可以一直延伸到太陽背后并環(huán)繞250次。無論你的遺傳物質(zhì)如何復(fù)制，那最新的副本都接近最原始的序列。從化學(xué)的角度看，這應(yīng)該是不可能實現(xiàn)的，因為所有的化學(xué)過程都可能發(fā)生隨機誤差，但事實上我們的遺傳物質(zhì)確實做到了這一點。

我們的DNA之所以有著如此精確的復(fù)制精度，關(guān)鍵在于大量蛋白質(zhì)監(jiān)控的修復(fù)機制。一群監(jiān)視復(fù)制過程的蛋白質(zhì)不斷校對基因組，在發(fā)生損害時及時進(jìn)行修復(fù)。今年的諾貝爾獎得主就在分子水平上對這個問題進(jìn)行了研究，他們的工作解釋了活細(xì)胞的遺傳物質(zhì)傳遞功能，為幾種遺傳病提供了研究方向。20世紀(jì)60年代末，科學(xué)家就開始思考DNA穩(wěn)定復(fù)制的問題，有研究指出遺傳信息有一個代數(shù)限制，突變不可避免。

托馬斯.林達(dá)爾在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院簡單的實驗證明，DNA確實存在比較緩慢的衰減現(xiàn)象，每一天都有潛在的破壞性傷害出現(xiàn)，因此托馬斯.林達(dá)爾提出DNA必須有分子修復(fù)能力，將這些缺陷自我修復(fù)。我們知道DNA遺傳序列中有腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶四種堿基，胞嘧啶容易失去氨基，因此可導(dǎo)致遺傳信息改變。當(dāng)氨基消失后，遺傳信息配對開始出現(xiàn)問題，如果這個缺陷繼續(xù)存在，那么突變就會發(fā)生，并影響到下一次DNA復(fù)制。

托馬斯.林達(dá)爾開始尋找修復(fù)酶修復(fù)受損的胞嘧啶遺骸，1974年他有了新的發(fā)現(xiàn)，即細(xì)胞可進(jìn)行堿基切除修復(fù)術(shù)。1996年，他設(shè)法在體外進(jìn)行此類修復(fù)。對于托馬斯.林達(dá)爾的發(fā)現(xiàn)，土耳其裔美國科學(xué)家阿齊茲.桑賈爾也對這個研究非常有興趣，他發(fā)現(xiàn)了一個特別的現(xiàn)象，細(xì)菌在致命劑量的紫外輻射照射下，可以自我修復(fù)。他在1983年發(fā)表了關(guān)于紫外線損傷的修復(fù)機制，人類的DNA比細(xì)菌遺傳物質(zhì)更加復(fù)雜，但是核苷酸切除修復(fù)功能適用于所有的生物。

美國科學(xué)家保羅.莫德里奇的貢獻(xiàn)在于說明DNA的錯配修復(fù)過程。20世紀(jì)80年代末，他發(fā)現(xiàn)分子修復(fù)機制在體外已經(jīng)能夠重建，但是一個錯誤在出現(xiàn)后細(xì)胞有多種修復(fù)機制，除了目前知道的堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)和錯配修復(fù)，還有一些DNA修復(fù)機制。每天我們的DNA都會受到一些損壞，比如紫外線、香煙或其他有毒物質(zhì)，每個細(xì)胞分裂時都會出現(xiàn)錯配問題，但我們的基因組仍然會修正它們。如果細(xì)胞修復(fù)機制出現(xiàn)錯誤，那么癌癥就有可能發(fā)生，因此研究人員試圖利用這個特點研發(fā)新的癌癥藥物，這也是三位科學(xué)家的貢獻(xiàn)之一。

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