BRIGHT研究，讓“中國原創”走至臺前
——沈陽軍區總醫院副院長、中國工程院院士韓雅玲訪談

文圖/《中國醫藥科學》 蘇 暄

BRIGHT研究，讓“中國原創”走至臺前
——沈陽軍區總醫院副院長、中國工程院院士韓雅玲訪談

文圖/《中國醫藥科學》 蘇 暄

中國原創研究華麗登場的時刻到了。2015年3月19日，作為在北京召開的第十三屆中國介入心臟病學大會（ CIT 2015）的亮點之一,中國工程院院士、沈陽軍區總醫院副院長、全軍心血管病研究所所長韓雅玲教授報告了BRIGHT重要影響研究。

BRIGHT研究，突破性臨床進展

在2014年美國經導管心血管治療（TCT）年會上，由韓雅玲院士主持開展的BRIGHT研究，被譽為TCT2014大會上的“中國好聲音”，位列12項最新突破性臨床進展之一。

在這次會議上，韓雅玲院士公布了中國BRIGHT試驗結論。該研究結果顯示，與普通肝素組、肝素聯合替羅非班組相比，比伐盧定組患者的整體出血事件分別減少50%和60%。比伐盧定組、普通肝素組以及肝素聯合替羅非班組的支架內血栓形成發生率分別為0.6%、0.9%和0.7%，嚴重不良心腦血管事件發生率亦無顯著差異，但比伐盧定組在凈臨床不良事件（NACE）方面顯著優于其他兩組。

回顧過去的文獻：一方面HORIZONS-AMI及EUROMAX等研究證實，與肝素聯合Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）相比,急性心肌梗死

（AMI）患者急診行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍術期應用比伐盧定，可顯著減少NACE及全因死亡，但可增加急性支架內血栓發生風險；另一方面，與單純應用肝素相比，AMI患者急診PCI圍術期應用比伐盧定，孰優孰劣尚存爭議。

為探討與肝素或肝素聯合Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）相比、AMI患者急診PCI圍術期應用國產比伐盧定的療效及安全性，2012年8月至2013年6月，韓雅玲院士領導的研究團隊以國家“十二五”科技支撐項目為依托，從82家中心入選2194例擬行急診PCI的AMI患者，將其隨機分為比伐盧定組（n=735）、肝素組（n=729）和肝素聯合替羅非班組（n=730），于PCI圍術期分別應用比伐盧定、肝素及肝素+替羅非班性行抗栓治療；隨訪一年，觀察并比較術后30天及1年時，各組患者的療效終點及安全終點的差異。

研究的主要療效終點是術后30天的NACE，次要終點是術后1年時的NACE、術后30天及1年時的主要不良心腦血管事件（MACCE）和任何出血事件（美國出血學術研究會BARC定義）；安全終點為術后30天及1年的支架內血栓（美國學術研究協會ARC確定或可能的血栓）及術后30天血小板減少癥。

結果顯示，與肝素組、肝素聯合替羅非班組相比，AMI患者急診PCI圍術期應用國產比伐盧定可顯著減少30天及1年時的NACE發生率；顯著減少BARC 2～5型出血及血小板減少風險；缺血事件發生率無差異。此外，PCI術后常規延長比伐盧定注射時間（尤其是大劑量維持），有助于降低術后急性支架血栓發生風險。

亞組分析顯示，STEMI亞組分析結果與全組分析結果相一致；出血高危亞組患者（女性、eGFR≤60ml/min、CRUSADE評分＞30分）可從比伐盧定治療中得到更多獲益。

□韓雅玲和她救治過的患者合影

需要強調的是，BRIGHT研究具有非常強的中國特色與時代特色，主要體現在：應用的比伐盧定為國產藥物；經橈動脈介入治療患者所占比例較高；藥物洗頭支架應用率較高；鑒于入選期間，國內尚無新型P2Y12抑制劑（普拉格雷及替格瑞洛），故患者均未應用新型P2Y12抑制劑。

我國冠心病患者優化抗血小板治療大規模、前瞻性研究（OPT-CAD）由沈陽軍區總醫院韓雅玲院士牽頭，邀請全國上百家醫院參與，隨訪期為1年，觀察用藥依從性、抗血小板治療對心血管事件的預防效果、出血風險等。該研究現已基本完成隨訪。

整個支架的使用情況：經皮冠脈介入術（PCI）手術8634例，采用單純球囊擴張術很少，只占2.5%，絕大部分是支架治療。一共是3861名患者使用支架，參與注冊的醫生對支架的使用是規范的，平均每個患者使用1.43枚支架，要求不能超過3枚支架。與國產支架用量相比，進口支架使用偏少。國產的涂層可降解支架和涂層不可降解支架使用量差別不大。

急性期院內不良事件發生率低，總體死亡率為0.06%，急性冠脈綜合征（ACS）患者死亡率為0.1%。心肌梗死（MI）、卒中（Storke）、緊急血運重建（TLR）發生率都不高，均未達到0.2%。ACS的出血發生率比整體出血發生率要高。

術后對患者的一年隨訪率達到99%。從術后隨訪用藥情況來看，患者用藥曲線是差不多的。ACS患者只比其他患者高出1至3個百分點，沒有顯著統計學差異。出院時ACS患者他汀類藥物使用率為99.2%，隨訪1年時，還有72.2%的患者在使用。雙聯抗血小板治療（DAPT）出院時為90.9%，1年時41.4%的患者還在使用。

總體來看，患者PCI術后三大藥物一線用藥情況不錯，出院1年后，有一半以上的患者還在使用。

從基于患者的復合不良事件發生情況來看，隨訪1年的復合終點（POCE）總體臨床事件發生率為8.5%。不同臨床類型的冠心病有所區別，發生率最高的是非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），發生率最低的是穩定型心絞痛（UAP）。

通過對患者1年的隨訪觀察其主要終點事件發現，該研究死亡、心肌梗死、卒中3個主要硬終點，隨訪1年的患者全部CHD患者的發生率為3.6%，其中NSTEMI的發生率最高。

從出血情況來看，抗血小板的藥物抗血栓，采用不同抗血小板治療策略，患者的出血發生率為5.5%。

隨訪1年時，凈臨床不良事件（NACE）發生率是13.4%，發生率最高的是NSTEMI，無論是出血性還是缺血性的都排在前一二名位置。

術后50天臨床事件曲線顯示，再住院率為21.3%，發生率相當高，5個出院患者中，即有一個再次入院。這與我國國情有關。當前醫保政策規定，不允許一次性植入幾個支架。這使得一部分急性心?；颊卟坏貌辉诔鲈汉螅俅稳朐鹤鲋Ъ苤踩胧中g。

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不穩定型心絞痛（UAP）、穩定型心絞痛（SAP）、無癥狀（Asymptomatic），Log rank檢驗顯示，兩組曲線有非常顯著的差異（P＜0.001）。

結論顯示，這一全國性的注冊研究初步展現了我國冠心病患者抗血小板治療的現狀（截至2013年），結果提示目前抗血小板治療對指南的依從性較以往有明顯改善。無論是硬終點還是POCE終點，我國NSTEMI患者的長期臨床預后比STEMI和UAP患者更差。

生物可吸收支架：中國制造追趕國際

生物可吸收支架（BRS）被業界公認為心血管介入領域的第4個里程碑。過去我國的醫療器械研發和創新遠遠滯后于歐美國家，經過多年的努力，在當下熱門的BRS研發方面，我國終于趕上來了，不再落后。從目前結果來看，NeoVas支架的大部分特性與美國ABSORB支架相似，某些指標有差異。但本次公布的只是6個月的數據，NeoVas支架的療效和安全性有待進一步的隨訪觀察，不宜過度解讀現有結果。

BRS的設計理念是，能通過藥物釋放能力提供短暫的潛在血管支持，在完成支撐血管的使命后緩慢降解，并完全被組織吸收，理論上能規避永久性金屬支架的副作用。目前國內外正在研發多種BRS，有的已進入臨床試驗。在2015CIT會議3月21日的首次研究報告專場中，沈陽軍區總醫院韓雅玲院士報告了生物可吸收國產西羅莫司洗脫支架（NeoVas）治療原發冠脈病變的首次人體研究結果。

臨床評價研究納入2個中心30例患者，初步評估置入NeoVas支架的可行性、有效性和安全性。主要研究終點為支架置入后30天靶病變失敗率（TLF），包括由復合心臟死亡、靶血管心肌梗死（TV-MI）、缺血驅動的靶血管血運重建（ITLR）組成的復合終點；次要終點包括血管造影評估晚期管腔丟失、最小管腔內徑、管腔狹窄、再狹窄率，血管內超聲（IVUS）評估最小/平均血管面積、管腔面積和支架覆蓋面積，OCT評估支架不完全貼合率，支架厚度和覆蓋率。

研究納入18～75歲人群，具有穩定型或不穩定型心絞痛、陳舊型心肌梗死或隱匿性缺陷和癥狀。研究受試者主要為簡單病變的冠心病患者，納入標準為首發冠狀動脈損害，病變長度≤20 mm可被單支支架覆蓋，標準直徑≥2.5 mm或≤4.0 mm，視覺評估狹窄程度≥70%，可接受冠狀動脈旁路移植術（CABG）。排除標準為：1個月內發生急性心肌梗死患者，慢性完全閉塞病變（CTO），左主干疾病，開口端病變、多支血管病變、分叉病變等患者。

此次研究支架置入成功率為100%，NeoVas支架首次人體研究的結果與美國ABSORB支架研究相比，NeoVas支架置入后，支架內晚期管腔丟失（0.20mm）與ABSORB支架隊列B相似（0.19mm），支架近端晚期管腔丟失（0.19mm）與ABSORB支架隊列A相似（0.23mm）。遠端丟失率為0.11%，主動脈弓部分丟失率為0.20%。支架置入平均隨訪6個月后，血管內超聲（IVUS）顯示，患者平均管腔面積、內膜新增內膜面積為0.33mm2，支架面積狹窄率為3.98%。支架覆蓋率為95.7%，不完全貼合率為0.58%，晚期絕對緩沖發生率和部分緩沖發生率均與術前無差異。光學相干斷層成像（OCT）顯示，95.7%的支架梁已被內膜完整覆蓋，與ABSORB支架隊列B相似（96.8%），支架彈性回縮程度也與之相似。無全因死亡、心肌梗死等臨床事件發生。

總體而言，NeoVas支架首次人體試驗初步證實了在治療原發冠脈病變患者方面，這種新型支架的彈性、有效性和安全性均良好。進一步的影像學和臨床隨訪信息可能帶來更多有用的信息，有必要進一步開展隨機對照試驗。

血小板反應多樣性，如何應對？

韓雅玲院士還介紹了她帶領團隊在抗血小板藥物治療后出現的血小板反應多樣性（VPR）方面進行的一項研究。在3年多時間里，共納入1016例急性冠脈綜合征（ACS）置入支架的患者，采用氯吡格雷治療。隨訪1年，測定了與氯吡格雷代謝有關的3個部位、5個基因的19個位點，包括肝臟的CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19，血小板表面受體P2Y12以及腸道ABCD1基因。

他們發現，CYP2C19*2/*2、*2/*3或*3/*3這3種基因型的總體基因型頻率占13.78%，其中，*2*2純合突變占11%，這類患者1年總的主要不良心臟事件（MACE）發生率是20.71%，遠高于一般人群，預判價值最高，值得重視。此外，結果發現，應用氯吡格雷后高殘留血小板活性（HTPR）發生率為28.3%，而且與CYP2C19基因雙突變相關，雙突變本身就是HTPR的獨立預測因素，風險比（HR）為2.3，有顯著統計學意義（P＜0.001）。

假如患者如存在雙基因突變和HTPR，則缺血事件發生率就高達29.49%，較單純HTPR者（16.67%）或單純存在雙基因突變者（9.68%）都更高。他們的研究顯示，血小板功能+基因變異的聯合檢測能夠較好地預判患者血栓發生的可能性。因此，盡管目前不推薦進行常規基因檢測和血小板功能測定，但對于特殊患者，如冠脈病變非常嚴重的ACS、且又不適宜行冠脈旁路移植術，只能采用藥物+介入治療的患者，則建議進行基因和血小板功能檢測，以便更加個體化地指導抗血小板藥物應用。

國外不推薦常規進行血小板功能檢測和基因檢測，我國的專家共識中如何推薦？韓雅玲院士說，我國針對VPR的共識或建議目前正在討論和寫作中。與國外一樣，血小板功能檢測的診斷標準、檢測方法均不統一，因此需要更多的臨床研究進一步研討。

韓雅玲院士介紹，在抗血小板藥物治療方面，我們目前對出血風險的預測主要是采用國外的CRUSADE評分、HAS-BLED評分等；特別值得強調的是，高血栓風險的患者往往同時也是高出血風險的人群，需要對患者進行個體化的治療策略選擇。

對于有既往腦梗死而不是腦出血的患者，一般半年內不做介入治療；半年后患者情況相對穩定時，可進行常規抗血小板治療，但抗血小板藥物要適度減量。體重較低的患者阿司匹林使用100mg，氯吡格雷可考慮使用國產50mg的小劑量型，這類患者一旦出現其他部位的出血，應當嚴格防止腦出血的可能。對已發生過腦出血的患者，盡量不采取介入治療；即使因病情特殊需要采用了介入治療，術后的抗栓治療應更加小心。

院士素描

韓雅玲，中國人民解放軍專業技術少將，中國工程院院士?，F任沈陽軍區總醫院副院長兼全軍心血管病研究所所長、心血管內科主任，兼任中華心血管病學會副主任委員、中國醫師協會心血管內科醫師分會候任會長、全軍心血管內科專業委員會主任委員。

第三、第四軍醫大學、大連醫科大學等兼職教授、博士生導師，國家藥品評審專家，第十一屆、第十二屆全國政協委員，全國“三八”紅旗手，“中國十大杰出母親”，2012年“中國名醫百強榜”上榜名醫。