萬古霉素群體藥動學模型在神經外科重癥患者中的應用

王 嶸，朱懷軍，黃玉杰，羅雪梅，尹華云，喬小云

神經外科重癥加護病房患者，多為顱腦手術后，由于術中暴露時間長，術后留置腦部或腰大池引流管，發生感染概率增加，其病原菌中革蘭陽性細菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE）明顯增加［1］。萬古霉素被廣泛用于這類感染的預防與治療。萬古霉素是時間依賴性抗生素，血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）的4倍產生有效殺菌作用，目前推薦對于重癥感染者治療期間有效的血藥谷濃度宜維持在15～20 mg／L，過高的血藥濃度會明顯增加腎臟損害，過低的血藥濃度則可能達不到治療效果［1］。有效而快速地達到治療劑量，并監測血藥濃度是神經外科重癥患者治療的要點。目前認為，通過群體藥動學模型（population pharmacokinetic，PPK）指導萬古霉素使用，是解決這個難題的方法之一［2］。我院藥學部前期通過非線性混合效應模型法（the nonlinear mixed-effects modeling approach，NONMEM）軟件建立了萬古霉素PPK 模型，本研究通過其計算后的預測值與臨床實測值對比，并進行統計學處理，分析其在神經外科重癥患者的有效性和實用性。

1 材料與方法

1.1 試驗設計

本研究為回顧性資料收集，是對已建萬古霉素PPK 模型驗證，通過了本醫院倫理委員會審查，未對患者產生額外的費用或損害。

入選標準為2013年3月—2014年3月期間在我科重癥加護病房，臨床給予萬古霉素治療的患者。排除標準為：①年齡小于16歲；②用藥期間進行腎臟替代治療；③使用萬古霉素時間少于48 h；④懷孕等潛在影響其藥動學患者；⑤臨床數據不完整或不清楚；⑥非漢族患者。

收集患者的人口統計學、臨床和實驗室資料，包括性別、年齡、體重、血肌酐（sCr）、血白蛋白（ALB）和患者的給藥方案。采用Cockcroft-Gault公式計算得到內生肌酐清除率（Ccr）。

萬古霉素分別由浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠（商品名來可信）和禮來（商品名穩可信）提供。

1.2 方法

1.2.1 給藥劑量和計算方法 臨床靜脈給予萬古霉素為0.5～1 g，每8或12小時給藥。根據我院藥學部前期研究建立的萬古霉素PPK 模型，計算特定給藥劑量下，萬古霉素的穩態谷濃度群體預測值。PPK 模型為二房室模型，各參數如下：TVCL＝3.55×（CLCR／94.1）0.84，TVV1＝（62.8-ALB）×（AGE／57.9）0.37，TVQ＝7.04，TVV2＝35.4×（1＋0.81×GEND）×e（AGE-57.9）×0.03。其中TVCL 為清除率群體值；CLCR 為肌酐清除率；TVV1為中央室表觀分布容積群體值；ALB 指白蛋白；AGE 為年齡；TVQ 為室間清除率群體值；TVV2為周邊室表觀分布容積群體值；GEND 指性別，女性為0，男性為1。

1.2.2 血藥谷濃度測定方法 在萬古霉素治療第5個劑量以后，于萬古霉素輸注前30 min取靜脈血1 mL，置于促凝管中，分離血清。血清標本用血藥濃度分析儀（SYVA VIVA-E，德國西門子公司）對萬古霉素血藥濃度進行測定。測定方法的標準曲線范圍為0～100 mg／L，檢測靈敏度為2 mg／L，隨行質控濃度為11.3 mg／L，平均偏差為1.21 mg／L。

1.2.3 數據處理 群體預測值和實際測定萬古霉素穩態血藥谷濃度，以相關系數R、平均絕對誤差（MAE）、均方根誤差（RMSE）評估預測值與實測值的差異。

2 結果

2013年3月—2014年3月，共收集我科重癥加護病房患者42 例，其中男25 例，女17 例，年齡為（53±14）歲（22～78歲），體重為（61.6±10.2）kg。原發疾病為動脈瘤性蛛網膜下腔出血22例，高血壓性腦出血12 例，腦外傷8 例。給藥劑量為500～1 000 mg／劑，每日給藥2～3劑。平均治療11.8 d（3～34 d），5劑后進行血藥濃度監測。收集患者在用藥前30 min血樣進行血藥濃度監測，得到萬古霉素的谷濃度。共得到萬古霉素血藥濃度53份，平均谷濃度 為10.9 mg／L（1.6～49.1 mg／L）。通 過NONMEM 軟件建立的萬古霉素PPK 模型（公式）獲得的預測值，與實際測量值有顯著相關性（r＝0.857，P＜0.001），見圖1，MAE 為4.748、RMSE為6.412，平均絕對百分比誤差（MAPE）為0.407 9，預測值的95%置信區間9.36～14.07，實測值的95%置信區間8.92～14.32。

進一步將腎功能指標波動明顯（血肌酐波動大于10%）的患者剔除，對于患者的體重，采用3名醫護人員獨立預估，取平均值的方法進行規范計算，與實際測量值相關性r＝0.984 2，P＜0.001，MAE 為3.672 6、RMSE為0.307 3。

圖1 萬古霉素血藥濃度實測值與預測值對比Figure 1 Plot of model-predicted versus observed concentrations in validation population with severe neurosurgical disease

3 討論

PPK 是研究患者群體在給予臨床相應劑量的某種藥物后，個體間藥物濃度差異的來源及相關性的學科。PPK 將經典藥動學與統計學原理相結合，可較準確地估算出個體參數，優化給藥方案，對臨床治療具有重要的指導意義。美國食品和藥品管理局（FDA）大力提倡在藥物開發過程中進行PPK 研究，并隨著這一學科的發展，能對臨床藥物研究過程做出規范和指導［3］。

萬古霉素的PPK 臨床應用廣泛，國外已有關于萬古霉素在新生兒、腎功能障礙患者及惡性血液疾病患者等群體中的PPK 研究報道［2］。本研究以我院藥學部前期收集全院給予萬古霉素治療的住院患者的臨床資料和相關生物學指標，通過NONMEM 建立的萬古霉素PPK 模型（公式），在神經外科重癥患者中實際應用，驗證其對萬古霉素谷濃度的預測效果，兩者有顯著的相關性，提示萬古霉素PPK 可以用于神經外科重癥患者靜脈滴注萬古霉素前的預測和指導，提示萬古霉素的血藥濃度主要受到體重、年齡、血白蛋白濃度和腎臟清除的影響。

本實驗提示PPK 預測值與實測值之間的差異仍高達40%，其主要原因之一是神經外科患者為昏迷患者，無法得到準確的體重數據。文獻報道體重預估的誤差在30%左右［4］，造成實際使用的偏差，我們在其后的工作中進行了方案的優化，包括詢問家屬和實際測量等。

萬古霉素的血藥濃度受腎臟清除的影響，PPK模型采用了血肌酐值推算內生肌酐清除率，其準確性比較好，但神經外科患者使用甘露醇和呋塞米利尿劑，部分接受了對比劑，均對腎功能有影響，研究發現血尿素氮、肌酐、尿酸在神經科重癥加護病房治療期間變量有改變，特別是一些病情變化較快的患者，其臨床數據波動更大，萬古霉素有一定腎毒性，如果患者發生腎功能損害，其血肌酐、肌酐清除率等可能會成倍升高［4-5］。除此之外，重癥患者的營養消耗對于血肌酐的值也有影響，均對PPK 模型預測萬古霉素的血藥谷濃度有干擾，我們在實際工作中，可以動態地多次計算，彌補缺陷。

研究還發現，常規在萬古霉素使用第5劑后進行血藥濃度監測，而部分患者萬古霉素血藥濃度達到穩態需要3～4 d，所以導致實測的萬古霉素血藥谷濃度并沒有達到穩態。本試驗中腎功能不全的患者，由于內生肌酐清除率小，PPK 模型提示萬古霉素血藥谷濃度需要較長時間達到穩態，計算和實測的萬古霉素血藥谷濃度均過大（＞30 mg／L），因此對于這部分患者，給予萬古霉素治療需要慎重，建議個體化用藥。

目前，我們神經外科重癥加護病房在靜脈輸入萬古霉素前，常規采用該群體藥動學模型，具體的步驟如下：第1步：請3名護士獨立評估患者體重，結合家屬提供的體重數據，得出體重估計值或是通過有稱重功能的電子床得出實際值；第2步：根據患者的性別、年齡、體重、sCr、ALB，計算給予某個萬古霉素治療方案中，達到穩態的時間和谷濃度預測值，確定合適的劑量和使用時間間隔；第3步：給予萬古霉素輸液治療；第4 步：對于腎功能有損害或是腎功能、ALB等明顯波動、以及需要特殊關注的患者，在到達穩態時間后檢測萬古霉素實際血藥濃度，驗證和調整藥物使用的策略。

治療藥物監測的主要目的是預測患者的血藥濃度變化和實現個體化給藥，通過建立患者PPK 模型，結合個體特征和特定給藥方案可以仿真并預測出患者的血藥濃度。與傳統調整給藥方案的方式相比，采用PPK 方法進行個體化給藥表現出明顯的優勢?？梢愿玫貙⒀帩舛瓤刂圃谥委煗舛确秶鷥龋?］，在神經外科重癥監護中對有效治療具有使用價值，可以使患者的萬古血藥濃度迅速達到和維持在有效治療藥物濃度范圍內。

［1］武元星，陳光強，王強，等.神經外科術后靜脈輸注萬古霉素時血清和腦脊液藥物濃度變化［J］.中華神經外科雜志，2011，27（1）：73-76.

［2］Mangin O，Urien S，Mainardi JL，et al.Vancomycin pharmacokinetic and pharmacodynamic models for critically ill patients with post-sternotomy mediastinitis ［J］.Clin Parmacokinet，2014，53（9）：849-861.

［3］Marsot A，Boulamery A，Bruguerolle B，et al.Vancomycin：a review of population pharmacokinetic analyses［J］.Clin Pharmacokinet，2012，51（1）：1-13.

［4］Lee E，Winter ME，Boro MS.Comparing two predictive methods for determining serum vancomycin concentrations at a Veterans Affairs Medical Center［J］.Am J Health Syst Pharm，2006，63（19）：1872-1875.

［5］Thomson AH，Staatz CE，Tobin CM，et al.Development and evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to achieve new target concentrations［J］.J Antimicrob Chemother，2009，63（5）：1050-1057.