替加環素聯合頭孢哌酮-舒巴坦治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎臨床療效觀察

秦又發，吳 雷，朱永坤，張 揚

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）屬于不動桿菌屬，是一種不發酵糖類、革蘭陰性、無動力的雙球菌或球桿菌，是醫院感染的重要致病菌之一［1］。主要引起呼吸機相關性肺炎、泌尿系感染、菌血癥等［2］。近年來隨著廣譜抗菌藥物的大量應用，廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensively drug resistant Acinetobacter baumannii，XDRAB）菌株逐漸增多，甚至呈暴發流行的趨勢。根據美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）的定義：XDRAB 是指對氨基糖苷類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、頭孢菌素類、β內酰胺酶抑制劑的復合制劑、四環素類、單環β內酰胺類、葉酸代謝抑制劑等8類抗菌藥物均耐藥，但不包括替加環素和多黏菌素［3-4］。XDRAB 的出現給臨床治療帶來挑戰，而國內外進行臨床隨機對照研究的報道至今少見。本文旨在觀察替加環素聯合大劑量頭孢哌酮-舒巴坦治療XDRAB的臨床療效，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標準 選擇2012年2月—2014年11月本院確診XDRAB 呼吸道感染的患者。確診標準：①符合2005 年美國提出醫院獲得性肺炎（HAP）的診斷標準，即肺部出現新的或進展性浸潤影加3項臨床表現中的2項（體溫＞38℃，白細胞升高或降低，氣道出現膿性分泌物）；②連續3 d痰培養（至少有1次為纖維支氣管鏡吸引的痰標本）均檢出鮑曼不動桿菌（≥＋＋＋），藥敏結果為廣泛耐藥，但均對替加環素敏感。排除標準：①既往有糖尿病、腫瘤、肝硬化、粒細胞減少或缺乏、免疫功能低下等易導致感染難以控制的基礎性疾病；②近期正在接受大劑量激素沖擊治療、放化療或服用免疫抑制劑的患者；③合并其他細菌感染；④中途放棄治療，不能完成治療療程。

1.1.2 臨床資料和分組 該試驗經過醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。共有53例患者納入本研究，其中重癥監護病房（ICU）28 例、神經外科15例、呼吸科8例，其他科室2例，均為醫院獲得性感染。按試驗前設定的隨機數字表分別進入頭孢哌酮-舒巴坦聯合替加環素組（試驗組，27 例）和單用替加環素組（對照組，26例）。兩組患者一般情況比較差異無統計學意義，見表1。53株病原菌藥敏結果均為對頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、妥布霉素、米諾環素、甲氧芐啶-磺胺甲口惡唑等耐藥，僅對替加環素和多黏菌素敏感。53例中40例在試驗前有過氣管插管呼吸機輔助呼吸的治療經歷，都曾給予過頭孢曲松、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、阿米卡星、亞胺培南-西司他丁、美羅培南、左氧氟沙星等藥物中的1種或2種治療5～7 d且無效。

表1 試驗前兩組患者一般情況比較Table 1 Baseline patient characteristics in the two treatment groups

1.2 方法

1.2.1 藥敏試驗 采用美國BD 公司生產PHOENIX-100型全自動細菌鑒定和藥敏測試系統。替加環素的藥敏試驗參照美國FDA 的標準判斷：最低抑菌濃度（MIC）＜2 mg／L為敏感；2～8 mg／L為中介；＞8 mg／L為耐藥［5］。

1.2.2 給藥方法 試驗組給予注射用頭孢哌酮-舒巴坦（1∶1）3.0g＋5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，每6小時1次，完畢后2 h內給予替加環素注射液50 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每12小時1次；對照組給予5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，每6小時1次，完畢后2 h內給予替加環素注射液50 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每12小時1次。兩組替加環素首劑均加倍，療程均為14 d。

1.2.3 觀察項目 包括臨床癥狀、體征，治療前以及14 d后血、尿、糞便常規，C-反應蛋白，肝腎功能，細菌藥物敏感性試驗，胸部X線或肺部CT 及藥物不良反應（包括惡心、嘔吐等胃腸道反應，黃疸、肝氨基轉移酶升高、肌酐升高等肝腎功能改變，凝血功能異常，皮疹等）。

1.2.4 臨床療效判定標準［6］痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述4項中有1項未恢復正常；進步：用藥后病情有所好轉，但不夠明顯，上述4項中＞1項未恢復正常；無效：用藥72 h病情未改善或有加重。有效率（%）＝（痊愈例數＋顯效例數）／總例數×100%

1.2.5 細菌學療效 按病原菌清除、未清除、替換進行評定，并計算細菌清除率（細菌清除率＝清除例數／總例數×100%）。清除：治療結束后沒有分離到致病菌；未清除：治療結束后致病菌仍存在；替換：用藥結束后，原有病原菌被清除，但分離到另一種新的病原菌，患者無感染征象，無需抗菌治療。

1.2.6 統計學方法 組間有效率、細菌清除率以及不良反應發生率的顯著性檢驗采用χ2，兩組試驗前一般情況的顯著性檢驗采用方差分析（ANOVA），均應用SPSS 20.0版軟件進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療14 d后，試驗組有13例痊愈，6例顯效，臨床有效率為70.4%；對照組有5例痊愈，5例顯效，臨床有效率為38.5%；臨床有效率試驗組明顯高于對照組（P＝0.020），見表2。

2.2 細菌學療效

治療14 d后，試驗組病原菌清除15例，未清除12例，無發生替換病例，細菌清除率55.6%，對照組病原菌清除9例，未清除13例，4例發生替換，細菌清除率38.5%；兩組細菌清除率差異無統計學意義（P＝0.213），見表3。

表2 治療14 d后兩組療效比較Table 2 Clinical efficacy of tigecycline plus cefoperazone-sulbactam versus tigecycline alone as evaluated 14 days post-treatment

表3 治療14 d后兩組細菌清除率比較Table 3 Bacterial clearance rate 14 days after treatment with tigecycline plus cefoperazone-sulbactam versus tigecycline alone

2.3 不良反應發生率比較

兩組患者均未出現肝腎功能受損、凝血功能異常、皮疹等，兩組各出現2例（14.3%和15.4%）表現為惡心、嘔吐等消化道癥狀，不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

鮑曼不動桿菌具有強大的獲得性耐藥和克隆傳播，其對常用抗菌藥物的耐藥率呈逐年升高的趨勢［7］，XDRAB醫院獲得性肺炎患者逐漸增多。而XDRAB的耐藥機制主要包括產生多種β 內酰胺酶、氨基糖苷類藥物修飾酶、主動外排泵系統、外膜孔蛋白缺失、核糖體保護以及整合子介導的耐藥基因積累［8-9］。而替加環素獨有的甘氨酰氨基使其克服了鮑曼不動桿菌對四環素類藥物耐藥的主要機制——由TetA 和TetB 轉座子介導的外排泵以及核糖體保護，故其對耐藥的鮑曼不動桿菌仍有效［10］。然而，國內外均沒有批準替加環素用于治療耐藥菌引起的醫院獲得性肺炎，因為其對醫院獲得性感染的有效性未能證明，特別是對呼吸機相關性肺炎的有效率反而低于對照組（注射用替加環素說明書，2011年9月2日）。但國內外有限的臨床實踐均證實替加環素聯合其他抗菌藥物對XDRAB感染具有良好的臨床療效［11-13］。這一現象的出現，我們推測可能與研究樣本量不夠大、替加環素需要聯合用藥或替加環素劑量過低有關。

舒巴坦為青霉烷砜酸結構的β內酰胺酶抑制劑，對不動桿菌屬細菌具有抗菌作用，大劑量的舒巴坦（6.0～8.0 g／d）復合制劑甚至可用 于治療XDRAB感染［14］，其聯合替加環素治療廣泛耐藥菌感染已寫進了專家共識［15］，但目前仍缺乏大規模的臨床隨機對照研究［11］。本研究結果表明，替加環素聯合大劑量頭孢哌酮-舒巴坦治療XDRAB 醫院獲得性肺炎的有效率，顯著高于替加環素單藥，且兩組不良反應發生率差異無統計學意義。兩組的細菌清除率差異無統計學意義（55.6%對38.5%），且此結果也與Curcio等［16］的研究有較大差異（其研究顯示，替加環素治療呼吸機相關肺炎的細菌清除率高達80%），這種反差提示：XDRAB 更容易定植，更難清除，可能需要更多種藥物的聯合和更長的治療療程。本研究還顯示，單用替加環素更容易發生病原菌的替換，對照組11例治療無效的患者中有4例病原菌替換為銅綠假單胞菌，推測可能與替加環素對銅綠假單胞菌無抗菌活性有關，而聯用頭孢哌酮-舒巴坦正好可以彌補替加環素的這種“遺憾”，這可能也是二者聯合效果更好的原因。綜上所述，本研究通過前瞻性臨床隨機對照研究證實大劑量的頭孢哌酮-舒巴坦可提高替加環素對XDRAB 醫院獲得性肺炎的臨床療效，為XDRAB 感染的治療提供了一種可行的策略。而替加環素加大劑量是否具有和小劑量聯用頭孢哌酮-舒巴坦一樣的療效，這需要進一步研究來證實。

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