萬古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎老年患者的療效分析

陳 紅，李小惠，李為民，陳勃江

近年來，隨著抗菌藥物的廣泛使用，細菌對其耐藥性日益嚴重，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（金葡菌）（MRSA）在醫院感染中呈上升趨勢［1-2］。老年人由于各臟器功能減退和機體免疫功能低下等原因，是MRSA 感染的高發人群，容易發生MRSA 肺炎。目前，萬古霉素仍然是治療MRSA 肺炎常用和有效的抗菌藥物之一。本研究選用利奈唑胺為對照，通過回顧性分析，探討萬古霉素治療老年MRSA 肺炎的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 入選標準

1.1.1 病例來源 選擇2012 年4 月—2014 年4月我院老年呼吸科住院的MRSA 肺炎患者，均為醫院獲得性肺炎（HAP），年齡≥65歲，性別不限。在治療初期患者可使用本研究允許的針對革蘭陰性菌的抗菌藥物（如氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦，磺芐西林），療程≤5 d。但近期（4 周內）未使用過萬古霉素和利奈唑胺以及無嚴重心、肝、腎功能障礙和血液系統疾病。

1.1.2 臨床診斷標準 診斷參照美國胸科協會（ATS）和美國感染性疾病協會（IDSA）于2005年聯合發布的關于HAP的診治指南［3］，入院48 h后在醫院發生的肺炎。符合HAP 臨床診斷標準：①新近出現的咳嗽、咯痰，或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現膿性痰，伴或不伴胸痛；②發熱；③肺實變體征和（或）濕性啰音；④血白細胞＞10×109／L 或＜4×109／L，伴或不伴核左移；⑤肺部影像學檢查顯示新發或進行性發展且持續存在的片狀、斑片狀浸潤影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。

1.1.3 微生物學診斷標準 細菌培養標本來自患者清潔口腔后深部咳嗽取得或采用無菌吸痰管吸取患者氣管內痰液，分離并培養出MRSA 菌株。所有痰標本均經痰涂片證實為合格標本，即鏡檢白細胞數＞25個／低倍鏡視野和鱗狀上皮細胞數＜10個／低倍鏡視野。

1.2 方法

1.2.1 給藥方式 萬古霉素（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠），每次0.5 g，每8小時1次，靜脈滴注，治療時間10～14 d。利奈唑胺（商品名：斯沃，美國輝瑞公司）每次0.6 g，每12小時1次，靜脈滴注，治療時間10～14 d。治療前后對心電圖，肝、腎功能、血常規進行檢測，并復查痰培養。若疑有革蘭陰性菌感染，可聯合使用相應抗菌藥物治療。

1.2.2 療效和不良反應 按照衛生部發布的“抗菌藥物臨床研究指導標準”進行評定，將療效分為痊愈、顯效、進步和無效。痊愈：感染癥狀、體征、實驗室檢查和細菌學檢查均完全恢復正常；顯效：病情明顯改善，但上述4個項目中僅有1項未完全恢復正常；進步：感染癥狀、體征有所改善，實驗室檢查尚未恢復正常，痰菌培養為陽性；無效：治療后病情未見好轉甚至加重，需改用其他抗菌藥物治療。其中痊愈、顯效合計為有效。據此計算有效率。MRSA 清除率：以連續2次痰菌培養MRSA 陰性，且2周內未見轉陽性為清除。在治療期間藥物的不良反應根據發生時間、類型、程度和轉歸分為與藥物肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關5級評定，前三者合計為不良反應，據此計算不良反應發生率。腎功能損傷為，用藥后血肌酐值較用藥前增高≥50%（基線值正常者為基線值上限，異常者為該值）或較基線值升高44μmol／L，并連續2次異常。血小板減少為，用藥后血小板減少至≤75%基線正常值下限，或基線值已經異常。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 15.0軟件進行統計分析，組間計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

老年MRSA 肺炎住院患者40例，其中男性35例，女性5例，年齡66～81歲。按其接受治療藥物的種類，分為萬古霉素組和利奈唑胺組。萬古霉素組25例，其中男性22 例，女性3 例，年齡66～81歲，平均（67.8±5.8）歲。利奈唑胺組15例，其中男性13例，女性2例，年齡67～80 歲，平均（69.7±4.3）歲。兩組患者在性別、年齡、基礎疾病等方面差異無統計學意義，具有可比性。

2.2 痰培養結果

40例患者痰培養結果，除MRSA 外合并其他細菌者7例，其中萬古霉素組合并大腸埃希菌2例，肺炎克雷伯菌及流感嗜血桿菌各1例；利奈唑胺組合并肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌各1例。

2.3 聯用其他抗菌藥物情況

40例患者中13例初期使用氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦，磺芐西林治療，但感染癥狀、體征無改善，病情無緩解。其中氨曲南7例（萬古霉素組4例，利奈唑胺組3例）；磺芐西林3例（萬古霉素組2例，利奈唑胺組1例）；哌拉西林-他唑巴坦3例（萬古霉素組2例，利奈唑胺組1例）。聯用其他抗菌藥物時間≤5 d。

2.4 兩組臨床療效比較

萬古霉素組臨床有效率為72.0%，利奈唑胺組臨床有效率為86.7%，兩組比較差異無統計學意義（χ2＝1.157，P＞0.05），見表1。

表1 萬古霉素組與利奈唑胺組臨床有效率比較Table 1 Overall clinical efficacy of vancomycin versus linezolid in treatment of pneumonia caused by methicillin-resistant S.aureus in the elderly

MRSA 清除率萬古霉素治療組為76.0%，利奈唑胺治療組為80.0%，兩組比較差異無統計學意義（χ2＝0.086，P＞0.05），見表2。

表2 萬古霉素組與利奈唑胺組MRSA 清除率比較Table 2 Clearance of methicillin-resistant S.aureus following treatment with vancomycin versus linezolid

2.5 不良反應

利奈唑胺組有3例發生血小板減少＞25%，發生在用藥10～14 d，停藥7～10 d后恢復正常，萬古霉素組未見血小板減少。萬古霉素組有4例發生急性腎功能不全，發生在用藥10～14 d，停藥7～10 d后恢復正常，利奈唑胺組未見腎功能損害。萬古霉素組和利奈唑胺組不良反應發生率分別為16.0%和20.0%，差異無統計學意義（χ2＝0.103，P＞0.05）。不良反應患者的腎功能異常指標和血小板減少數據，見表3。

表3 腎功能和血小板異常指標數據Table 3 Incidence of adverse reactions in vancomycin versus linezolid group

3 討論

近年來，革蘭陽性球菌感染比例逐年上升，特別是MRSA 已成為醫院感染的重要病原菌。由于MRSA 的多重耐藥性，目前臨床上僅少數抗菌藥物如萬古霉素、利奈唑胺等可用于MRSA 感染的治療［4］。

長期以來糖肽類抗生素萬古霉素是多種臨床治療指南推薦治療MRSA 的首選藥物［5］。目前國內尚無有關耐萬古霉素金葡菌（VRSA）分離株的報道。利奈唑胺是2000年獲得美國FDA 批準的人工合成口惡唑烷酮類抗菌藥物，臨床上常作為萬古霉素的備選藥物。

臨床上如何選擇治療MRSA 抗菌藥物常是難題。本研究顯示，萬古霉素組與利奈唑胺組臨床有效率及MRSA 清除率，兩組比較差異無統計學意義，表明2種藥物在治療老年MRSA 肺炎患者的臨床療效及細菌學療效相當。與國內外文獻報道一致［6-7］。在Kalil等［8］完成的系統性綜述和薈萃分析中比較了萬古霉素和利奈唑胺治療MRSA HAP臨床療效，證實組間病死率無差異，MRSA 的清除差異也無統計學意義。另一項薈萃分析認為利奈唑胺并不優于萬古霉素［9］。對照研究也表明利奈唑胺在改善病死率方面沒有優勢［10］。在藥物不良反應方面，本研究發現利奈唑胺組有3例發生血小板減少，萬古霉素組未見血小板減少。表明利奈唑胺組血小板減少風險有增加，而萬古霉素組對血小板無明顯影響，與近年來國內外文獻報道一致［11-12］。利奈唑胺引起血小板減少的原因可能與骨髓抑制、免疫介導有關。Takahashi等［13］研究的利奈唑胺引起血小板減少發生率為38.7%；Niwa等［14］研究發生率為16.7%；本研究的發生率為20.0%。但國內有學者針對高齡感染患者應用利奈唑胺進行回顧性分析中，發現在高齡患者中（＞80歲）血小板減少的發生率高達67.9%［15］。老年人由于組織器官退化、機體代謝速度減慢，易產生藥物蓄積毒性，使用利奈唑胺是否更容易發生血小板減少有待進一步研究證實。一項關于利奈唑胺治療多重耐藥革蘭陽性球菌的臨床試驗結果顯示，50.0%以上血小板減少的平均治療時間為14～21 d［16］。而本研究為10～14 d，較一般人群提前，說明利奈唑胺引起老年人血小板下降的發生時間可能比一般人群要早。另外，本研究中萬古霉素組有4例發生急性腎功能不全，發生在用藥10～14 d，停藥7～10 d后恢復正常。腎臟毒性是在使用萬古霉素時最擔心的不良反應。一項多中心的臨床研究發現，使用萬古霉素腎功能損害發生率為4.04%，年齡≥60歲患者，較＜60歲患者為高［17］。本研究中的老年患者按照肌酐清除率給藥，急性腎功能損害發生率為16.0%。由于老年人群隨著年齡的增長，腎小球濾過率降低，藥物清除減慢，而萬古霉素主要經腎臟排泄，因此老年患者使用萬古霉素更易發生腎功能損害，需定期監測腎功能。萬古霉素腎臟毒性的發生機制尚不明確，可能與萬古霉素中所含的雜質有關。本研究利奈唑胺組未發現腎功能損害，可能與其為肝腎雙通道排泄有關。

本研究的痰培養結果，除MRSA 外合并的其他細菌為肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌。合并其他細菌陽性者除外MRSA 定植，依舊采用細菌培養結果與臨床癥狀及體征相結合進行綜合分析。本研究嚴格規范痰標本的采集方法，所有痰標本均經痰涂片證實為合格標本并分離培養出MRSA 菌株，結合患者有與MRSA 感染相關的臨床表現如發熱、咯黃色膿痰、感染指標明顯升高、出現肺部新發病灶等，使用MRSA 敏感藥物萬古霉素或利奈唑胺治療后病情改善，因此本研究MRSA 考慮感染，除外定植。

本研究中13 例患者初期使用氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦、磺芐西林治療，萬古霉素組8例，利奈唑胺組5例。排除這些藥物對研究藥物療效和安全性評價的干擾認定：MRSA 對先前聯用的藥物不敏感，而且使用后臨床感染癥狀、體征無改善，病情無緩解，故考慮這些藥物無效，可排除其對研究藥物療效的干擾。其次，聯用的藥物時間≤5 d，不良反應發生在使用研究藥物的10～14 d，即停用聯用的藥物后才發生，故從不良反應發生的時間上考慮其與聯用藥物無關，可排除這些藥物對研究藥物安全性評價的干擾。

綜上所述，萬古霉素用于治療老年MRSA 肺炎患者有較好的臨床療效，血小板減少的發生率低，應警惕急性腎功能不全的風險。萬古霉素是治療MRSA 肺炎的傳統藥物，現有的臨床證據表明，與新的替代藥物利奈唑胺相比較臨床療效相當，安全性方面各有優勢。今后有待收集大樣本的臨床病例資料，進行更深入的研究分析，為治療MRSA 的抗菌藥物選擇提供更加詳實的依據。

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