地塞米松聯合利妥昔單抗初治原發免疫性血小板減少療效及對患者外周血調節T細胞影響

張大林

[摘 要] 目的：研究地塞米松聯合小劑量利妥昔單抗初治原發免疫性血小板減少療效及對患者外周血調節T細胞影響。方法：選擇2012年5月至2014年8月收治80例原發免疫性血小板減少患者為研究對象，分為觀察組45例和對照組35例，觀察組地塞米松聯合小劑量利妥昔單抗治療，對照組給予大劑量地塞米松沖擊治療。比較兩組治療效果、血小板計數及調節性T細胞比例變化情況。結果：觀察組完全反應28例，有效10例，總有效率（84.44%）明顯高于對照組（62.85%），治療后兩組PLT計數均明顯高于治療前（P<0.05），治療2周時兩組患者PLT計數差異無統計學意義（P>0.05）；治療4周、6周時觀察組PLT計數明顯高于對照組（P<0.05）。治療6周后觀察組Treg細胞比例上升為（4.12±1.1）%，高于對照組的（3.32±1.2）%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：地塞米松聯合小劑量利妥昔單抗有助于增加外周血中調節性T細胞比例，作為初治方案療效肯定。

[關鍵詞] 原發免疫性血小板減少；地塞米松；利妥昔單抗；調節性T淋巴細胞

中圖分類號：R558.2 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2015）06-079-03

DOI：10.11876/mimt201506031

原發免疫性血小板減少（immune thrombocyto-penic，ITP）是臨床常見自身免疫性出血性疾病，該病發病機制復雜，特征性病理表現是巨核細胞分化以及血小板成熟過程異常。自身免疫性B淋巴細胞功能異常導致抗血小板的自身抗體產生，大量破壞血小板。臨床治療原發免疫性血小板減少常規思路是抑制自身免疫反應、減少自身免疫性抗體產生。糖皮質激素是ITP治療首選藥物，但近80%患者在激素減量后反復發作，療效欠佳，需二線治療方案替代治療[1]。國內已有文獻報道地塞米松聯合小劑量利妥昔單抗進行二線治療[2-3]。本文探討地塞米松聯合小劑量利妥昔單抗初治原發免疫性血小板減少的療效及其對患者外周血調節T細胞影響。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2012年5月1日至2014年8月30日期間我院收治原發免疫性血小板減少患者80例進行研究，所有患者入院前均未接受相關治療。80例患者中觀察組45例，對照組35例。觀察組：男26例，女14例；年齡12～65歲，對照組：男22例，女13例；年齡15～60歲。兩組患者性別、年齡、病程、用藥史等資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者治療期間均檢查血常規、肝功能、血糖、血壓、電解質等，對照組給予大劑量地塞米松沖擊治療：地塞米松（辰欣藥業，批準文號：國藥準字H37021969，批號121015）40mg/d、連續靜脈滴注4d，每2周為1療程。觀察組在對照組基礎上給予小劑量利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20120019，批號120910）：利妥昔單抗100mg/m2、靜脈滴注、每周1次；連續使用6周。

1.3 觀察指標

1.3.1 血小板 治療前和治療后2周、4周、6周時，均抽取外周血測定血小板計數 （platelet count ， PLT），判斷藥物起效情況。

1.3.2 T細胞亞群及調節性T細胞檢測 治療前和治療6周時空腹抽取靜脈血2mL，流式細胞術檢測外周血中Treg細胞比例。

1.4 療效評價標準

參照中華醫學會血液學分會血栓與止血學組《ITP診斷治療專家共識》[4] 分為完全反應、有效、無效。

1.5 統計學方法

采用SPSS18.0軟件錄入以上數據，血小板計數、凝血指標等計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，治療效果等計數資料用[n（%）]表示，采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效及血小板計數

觀察組完全反應28例，有效10例，總有效率（84.44%）明顯高于對照組（62.85%）（P<0.05）。

治療后兩組PLT計數均明顯高于治療前（P<0.05），治療2周時兩組患者PLT計數差異無統計學意義（P>0.05）；治療4周、6周時觀察組PLT計數明顯高于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組調節性T細胞比例

治療前兩組外周血中Treg細胞比例為（1.80±0.75）%vs（1.67±0.88）%，差異無統計學意義，治療6周后觀察組Treg細胞比例上升為（4.12±1.1）%，高于對照組的（3.32±1.2）%，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

ITP屬獲得性自身免疫性疾病，具體發病機制臨床尚未明確，近年有研究顯示T細胞免疫異常對抑制巨核細胞生成及血小板破壞中發揮重要影響[5]，調節性T細胞為CD4+CD25+，且有免疫抑制功能T細胞亞群，可抑制自身反應性T、B細胞活化及增值，是維持自身抗體免疫耐受關鍵[6]。有研究證實ITP患者外周血Treg細胞低于正常人，表示Treg數目下降是導致ITP免疫紊亂主要原因之一[7]。

糖皮質激素是治療ITP首選方案，臨床建議劑量為30～60mg/d潑尼松進行治療，經3～6月治療后有效率達到2/3[8-9]，患者血小板恢復正常后逐漸減量，但因治療周期過長，不良反應發生率較高，因此短期大劑量沖擊療法開始引起臨床重視[10]。國外學者采用大劑量地塞米松沖擊治療125例患者，有效率達到85%，有近40%患者停藥后預后良好[11]，證實大劑量地塞米松療效確切。

利妥昔單抗為抗CD20 人鼠嵌合型單克隆抗體，近年在難治性ITP治療中得到較多應用，利妥昔單抗不僅可清除CD20陽性B細胞，并可糾正調節性T細胞缺失，并減少自身反應性T細胞及B細胞活性，并可增加血小板數量[12-13]。但小劑量利妥昔單抗起效較慢，首次用藥后4～8周起效，甚至4個月才可起效，Zaja等[14]提出使用地塞米松聯合小劑量利妥昔單抗用藥方案。文獻報道顯示[15]藥物有效時間明顯延長，且療效肯定，復發率較低。

本次研究探討在初治患者中應用地塞米松聯合小劑量利妥昔單抗，結果顯示該方案療效肯定，且外周血中Treg細胞指標改善顯著，Treg細胞和相關細胞因子與ITP的轉歸有密切關系，ITP患者外周血中Treg細胞比例明顯升高，提示Treg細胞可能是本方案治療有效的機制之一。

參 考 文 獻

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