小劑量阿奇霉素聯合噻托溴銨粉吸劑治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的療效

楊志蕓

[摘 要] 目的：觀察小劑量阿奇霉素聯合噻托溴銨粉吸劑治療穩定期慢阻肺患者臨床療效。方法：將120例穩定期慢阻肺患者隨機分為觀察組、對照1組和2組，在常規治療的基礎上，對照1組給予阿奇霉素口服，對照2組給予噻托溴銨粉吸入劑吸入治療，觀察組給予阿奇霉素口服加噻托溴銨粉吸入劑吸入治療。1年后觀察各組急性加重住院次數、治療前后的肺功能、呼吸困難評分和C反應蛋白等指標的變化。結果：3組患者的不良反應較輕，無顯著差異；對照1組和對照2組的1年內發作頻率、肺功能和炎性指標等數據比較，差異無統計學意義；觀察組1年內發作頻率、C反應蛋白低于對照1組和對照2組，組間比較差異有統計學意義。肺功能指標和呼吸困難評分，略高于兩個對照組，但組間比較差異無統計學意義。結論：長期服用小劑量阿奇霉素配合噻托溴銨粉吸入劑治療可以改善穩定期慢阻肺患者的肺功能和活動耐力，提高生活質量、減少急性發作頻率。

[關鍵詞] 慢阻肺；小劑量阿奇霉素；噻托溴銨吸劑；療效

中圖分類號：R563.5 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2015）06-096-03

DOI：10.11876/mimt201506038

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以氣流受限為特征的慢性疾病，其氣流受限呈不完全可逆、進行性發展。因其患病率高、反復發作、死亡率高、社會經濟負擔重，已成為全球重要的衛生問題之一[1]。穩定期治療目的是減輕癥狀、阻止疾病進展，緩解或阻止肺功能下降，改善活動能力、提高生活質量，降低病死率[2]。本研究旨在觀察長期口服小劑量阿奇霉素及噻托溴銨粉吸入劑對穩定期慢阻肺患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年7月至2013年6月在我院呼吸科門診就治的穩定期慢阻肺患者120例。所入選病例均符合2007年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）診斷標準，排除肺結核、肺部腫瘤、肺纖維化等疾病。入組前均行胸部CT、血常規、血沉、C反應蛋白、肺功能及呼吸困難評分的測定。其中男性96例，女性24例，年齡53～91歲，平均（68.3±12.4）歲；病程4.5～31.6年，平均（15.4±5.7）年；呼吸困難評分2.93±0.54，C反應蛋白（15.3±2.65）mg/L。根據患者的入院順序，按照隨機數字表法，分為對照1組、對照2組、觀察組共3組，每組各40例。經患者知情同意選擇，并簽署知情同意書，各組年齡、病程、病情等一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組病例均予常規治療，如家庭氧療，口服長效氨茶堿等藥物；適當進行縮唇呼吸、腹式呼吸、有氧步行訓練等家庭內肺康復鍛煉[3]。對照1組在常規治療的基礎上，給予口服阿奇霉素125mg，每日1次。對照2組在常規治療的基礎上，給予噻托溴銨粉吸入劑（正大天晴藥業，18ug/粒）吸入治療，每日1次，早晨給藥。觀察組患者在常規治療的基礎上，給予口服阿奇霉素125mg，1次/日；噻托溴銨粉吸入劑吸入治療，1次/日。穩定期不再給予其他抗生素和皮質激素，觀察期為1年。

1.3 觀察指標

觀察各組患者在1年內的急性加重發作頻率（人次/年），若穩定期病例出現咳嗽、咳痰及氣喘癥狀加重、C反應蛋白等炎癥指標和（或）胸部影像明顯異常，需對日常用藥進行調整即視為急性加重。觀察各組治療前后肺功能（FEV1%，FEV1/FVC），呼吸困難評分及用藥不良反應情況。呼吸困難指數采用改良英國MRC分級（英國醫學研究委員會制定）來評價[4]。

1.4 統計處理

文中計量資料以x±s表示，組間用t檢驗及χ2進行比較，代入SPSS18.0軟件統計中處理，當P<0.05時，為差異有統計學意義。

2 結果

如表1所示，對照1組和對照2組患者1年內發作頻率、肺功能和炎性指標等數據比較，P>0.05，差異無顯著意義。觀察組1年內發作頻率、C反應蛋白低于對照1組和對照2組，組間比較差異有統計學意義。肺功能指標和呼吸困難評分，略高于兩個對照組，但組間比較差異無統計學意義。

3組患者在治療觀察期間均未發生藥物過敏、肝腎功能損害、粒細胞減少等嚴重不良反應。僅有數例輕微胃腸道反應，能耐受繼續用藥；出現口干5例，心悸2例，均未需特殊處理。各組不良反應比較，差異無統計學意義。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是由于氣道的慢性炎癥引起不完全可逆的氣流受限，肺功能進行性下降[5]。

多種炎癥細胞和細胞因子參與其發病過程，最終導致氣道重構及進行性加重的氣道阻塞，肺的順應性逐漸下降，肺通氣功能降低；生理無效腔氣量逐漸增大，通氣與血流比例失調，出現換氣功能發生障礙。COPD急性加重期出現呼吸困難、咳嗽咳痰，致使病情呈進行性發展，最終導致呼吸功能嚴重受損[6]。病毒、支原體和細菌等感染，是導致慢阻肺發生發展和急性發作的重要因素之一，許多慢阻肺患者存在病原菌的氣道定植，從而導致氣道慢性炎癥[7]。COPD患者的加重次數可以作為病情嚴重程度的指標之一，當出現數次加重后，疾病風險顯著增加[8]。因此，我們把患者的肺功能、呼吸困難指數和加重次數作為研究的主要指標。

近年來，大環內酯類抗生素治療慢阻肺取得了較為肯定療效，證據表明[9]，低劑量14、15元環大環內酯類抗生素不僅有抗菌活性，還具有抗炎和免疫調節作用。阿奇霉素屬15環大環內酯類抗生素，在體內對酸穩定，藥物作用時間較長，安全性和耐受性好[10]。其主要作用機制包括：1）干擾IL-6、IL-8、TNF-α等產生，抑制中性粒細胞趨化活性，促進其凋亡，從而減輕氣道炎癥反應；2）生物被膜形成在慢性炎癥中起重要作用，長期服用低劑量阿奇霉素可抑制和破壞被膜作用；3）阿奇霉素能有效減少氣道粘液分泌，增強氣道纖毛運動，抑制支氣管平滑肌交感反應，緩解氣管痙攣，降低氣道阻力，改善小氣道狹窄，從而增加肺通氣量和恢復肺功能；4）可刺激細胞免疫，抑制氧自由基產生，抑制彈性蛋白活性來調節患者免疫防御機制[11]。據統計長期小劑量服用大環內酯類抗生素可使慢阻肺急性加重發生率減少為0.4次/病人年。

支氣管擴張劑是慢阻肺治療基礎，噻托溴銨是一種新型干粉吸入制劑，具有特異、長效、強大抗膽堿作用，每天只需使用1次，可持久阻斷M3受體[12]，從而阻斷乙酰膽堿所引起支氣管平滑肌收縮，擴張支氣管，改善患者咳嗽咳痰及氣喘癥狀。同時，保持氣道24小時開放，避免了氣道反復塌陷和開放，具有阻止氣道炎癥作用。另外，其能抑制嗜酸性粒細胞趨化活性物質釋放，減少氣道分泌物，保持氣道通暢，減輕呼吸困難，提高FEV1及FEV1/FVC，改善肺功能。國外已有文獻證實長期使用噻托溴銨后慢阻肺急性加重次數、住院次數均有明顯減少[13]。在最新慢阻肺治療指南中推薦抗膽堿能藥物作為有癥狀慢阻肺患者一線長期維持用藥，其中長效抗膽堿能制劑噻托溴銨粉吸入劑更是已成為最常用選擇。

本次研究結果顯示：觀察組急性加重次數明顯減少，綜合國內外文獻和本次研究結果，筆者認為小劑量阿奇霉素通過其抗炎和免疫調節作用，減輕了穩定期慢阻肺患者氣道慢性非特異性炎癥反應，從而減少了慢阻肺急性發作[14]。支原體感染是COPD感染和急性加重重要因素之一，在大環內酯類藥物中，阿奇霉素較其他藥物療效更加理想，安全性更高，可作為慢阻肺急性加重預防措施。本研究還發現同時聯合應用噻托溴銨粉吸入劑能顯著改善患者肺功能，改善呼吸困難癥狀，提高患者生活質量及活動耐力。再結合家庭內肺康復干預措施，能改善肺通氣功能，提高患者生活質量[15]。總之，該方案療效顯著，且耐受性、安全性較好，適合穩定期慢阻肺患者長期應用。

參 考 文 獻

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