坎格列凈治療2型糖尿病療效與安全性的系統評價

王 玲，徐定凱（武威市涼州區醫院，甘肅武威 733000）

2型糖尿病（T2DM）主要是胰島素分泌缺陷伴胰島素抵抗所致的，臨床以慢性（長期）高血糖為主要特征的代謝性疾病[1]。坎格列凈（Canagliflozin）是一種選擇性鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，也是首個獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準的SGLT2抑制劑類藥物，其通過抑制SLGT2可阻斷腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，進而降低腎糖閾，增加尿糖排泄（UGE），從而降低血糖水平[2]。已有臨床試驗證實了坎格列凈治療T2DM的有效性及安全性，但這些研究樣本量較小、試驗設計有一定差異、證據強度不高、參考價值有限。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價坎格列凈治療T2DM的有效性和安全性，以為臨床合理用藥提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 年齡＞18歲，以世界衛生組織（WHO）或美國糖尿病學會（ADA）標準診斷為T2DM的患者；性別不限，無心、肝、腎功能異常。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予坎格列凈治療，對照組患者采用安慰劑治療。整個試驗期所有患者均不使用影響血糖的其他藥物。

1.1.4 結局指標 療效指標包括：①糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；②HbA1c＜7%的患者比例；③空腹血糖（FPG）水平；④其他指標（體質量、血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）；安全性指標包括：⑤低血糖發生率；⑥尿路感染發生率；⑦生殖道感染發生率。

1.1.5 排除標準 ①有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性非酮癥昏迷等患者；②繼發性糖尿病患者，需胰島素治療者；③重復發表的文獻及綜述；④未提供數據用于分析的文獻。

1.2 檢索策略

以“Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“Canagliflozin”“Invokana”“T2DM”and“Type 2 diabetes”為英文檢索詞，以“坎格列凈”“選擇性鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2”“2型糖尿病”為中文檢索詞，計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫等，檢索時限為各數據庫建庫起至2014年7月，并追溯納入研究的參考文獻，同時手工檢索相關會議資料。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。

1.3 資料提取與質量評價

首先，由兩位評價員獨立提取納入研究資料，主要內容包括1）一般資料：期刊名稱、第一作者、出版時間、國別和文獻來源；2）研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預措施；3）結局指標。然后，對結果進行交叉核對，對有分歧而難以確定是否納入的研究通過討論或與第三位研究員協商確定。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯系予以補充。按照Cochrane系統評價員手冊RCT質量的評價標準進行方法學質量評價，具體包括隨機分配方法；分配方案隱藏；對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；結果數據的完整性；失訪和退出。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。采用I2及q檢驗分析納入研究的臨床異質性。如果各研究間無統計學異質性（P＞0.1且I2≤50%），采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。計數資料采用相對危險度（RR）及95%可信區間（CI）表示；計量資料采用加權均數差（WMD）及95%CI為效應量，檢驗水準α＝0.05。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究基本信息

初檢出文獻1 332篇，按照納入與排除標準閱讀摘要和全文后，最終納入7篇（項）RCT，共計2 188例患者[3-9]。所有研究均以飲食運動控制或口服降糖藥聯合控制血糖為基礎，其中除2項研究療程為12周外[7，9]，其余均為26周。納入研究例數最多為550例[4]，最少為129例[9]，患者年齡為52～68歲，病程為4.2～17.0年。兩組患者的基線資料基本一致。

2.2 納入研究方法學質量評價結果

納入研究均為RCT，4項研究采用計算機序列進行隨機分組[3，5-6，8]，6項研究報道了分配隱藏[3-8]，5項研究報道了失訪/退出[3，5，7-9]，所有研究均采用雙盲，均無選擇性報道，也無其他偏倚。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HbA1c水平 7項研究報道了HbA1c水平[3-9]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝82%），采用隨機效應模型進行數據分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者HbA1c水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[WMD＝－0.82，95%CI（－0.99，－0.65），P＜0.001]。

圖1 兩組患者HbA1c水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c in 2 groups

2.3.2 HbA1c＜7%的患者比例 7項研究報道了HbA1c＜7%的患者比例[3-9]，各研究間有統計學異質性（P＝0.007，I2＝66%），采用隨機效應模型進行數據分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者HbA1c＜7%的比例顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝2.51，95%CI（1.98，3.19），P＜0.001]。

圖2 兩組HbA1c＜7%的患者比例的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of proportion of HbA1c＜7%in 2 groups

2.3.3 FPG水平 7項研究報道了FPG水平[3-9]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝75%），采用隨機效應模型進行數據分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者FPG水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[WMD＝－32.91，95%CI（－39.65，－26.17），P＜0.001]。

圖3 兩組患者FPG水平的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FPG levels in 2 groups

2.3.4 其他指標 多項研究報道了體質量、血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯水平[3-9]，根據異質性檢驗結果采用相應的效應模型進行數據分析，詳見表1。Meta分析結果顯示，與對照組患者相比，試驗組患者體質量、血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯水平均有顯著改善（P＜0.01）。

表1 其他指標的Meta分析結果Tab 1 Results of Meta-analysis for other indexes

2.3.5 安全性指標 多項研究報道了低血糖、尿路感染、生殖道感染發生率[3-9]，根據異質性檢驗結果采用相應的效應模型進行數據分析，詳見表2。Meta分析結果顯示，試驗組患者生殖道感染發生率顯著高于對照組（P＜0.01），而低血糖發生率、尿路感染發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 安全性指標的Meta分析結果Tab 2 Results of Meta-analysis for safety index

2.4 敏感性分析和發表偏倚分析

變換統計效應模型對HbA1c及FPG等指標進行敏感性分析，詳見表3。結果提示，兩組間比較，差異有統計學意義。以尿路感染、生殖道感染發生率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖4、圖5。結果顯示，圖形基本呈倒置漏斗形，分布均勻，提示無明顯發表偏倚。

表3 敏感性分析結果Tab 3 Results of sensitive analysis for the HbA1c and FPG

3 討論

圖4 尿路感染發生率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of urinary tract infections

圖5 生殖道感染發生率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of genital tract infections

本研究結果顯示，坎格列凈與對照組比較，可明顯降低T2DM患者HbA1c和FPG水平，與Vasilakou D[10]、Musso G[11]等系統評價研究結果一致，但既往系統評價所納入的對象包括了整個SGLT2抑制劑類藥物，而本Meta分析只針對SGLT2抑制劑類藥物中首個通過FDA批準上市的坎格列凈，使得研究結果更適用于臨床。此外，本研究發現，坎格列凈與對照組比較，可以顯著降低T2DM患者體質量，其作用機制可能與腎臟對葡萄糖吸收減少導致機體熱量消耗增加有關[12]，這為T2DM口服降糖藥控制不佳的肥胖患者又提供了一種治療選擇。坎格列凈還具有顯著降壓作用，其機制可能是尿中葡萄糖含量增加產生較高的滲透壓，可減少遠曲小管及腎集合管對尿液的濃縮，從而有一定的利尿作用，引起血壓下降[13]。這一作用提示，該藥可用于治療糖尿病合并高血壓患者。本研究還發現，坎格列凈與對照組比較，可同時顯著提高患者低密度脂蛋白及高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平，具有一定的調脂作用，但對其作用機制尚需深入研究。

T2DM患者口服坎格列凈后腎糖閾呈劑量依賴性降低，24 h內可使腎糖閾降至70～90 mg/dl，其低血糖發生率約為3%～4%[14]。本研究發現，試驗組患者低血糖發生率與對照組比較無顯著性差異（P＝0.81）。尿路及生殖道感染是坎格列凈的常見不良反應，包括陰道念珠菌病、陰道霉菌感染等[15-16]。本研究發現，試驗組患者尿路感染發生率與對照組無顯著性差異（P＝0.36）；但生殖道感染發生率顯著增加（P＜0.01）。

與其他降糖藥相比，坎格列凈同樣具有顯著的降糖優勢。在Cefalu WT等[17]的研究中，1 450例T2DM患者被隨機分為坎格列凈組（300 mg，qd）與對照組（格列美脲6～8 mg，qd），治療52周后發現，兩組患者HbA1c分別下降了0.93%、0.81%，FPG分別下降了1.52、1.02 mmol/L，差異均有統計學意義；在體質量改善方面，坎格列凈組也明顯優于對照組；安全性方面，坎格列凈組低血糖發生率（5%）顯著低于對照組（34%），尿路感染及生殖道感染發生率兩組間無顯著性差異。在Schernthaner G等[18]的研究中，同樣發現坎格列凈療效顯著優于西格列汀，而副作用方面兩者無明顯差異。

本系統評價尚存在以下局限性：（1）納入文獻的療程大多數為26周，限制了對坎格列凈療效的遠期研究；（2）目前坎格列凈與其他降糖藥物比較的研究報道較少，且各試驗間存在較大的異質性，故本研究未對坎格列凈與其他降糖藥的療效進行Meta分析，今后尚需更多的陽性對照研究來判斷坎格列凈的療效優勢；（3）納入研究均由制藥公司提供贊助支持，潛在的經濟利益可能會對試驗結果產生一定的影響；（4）文獻受到來源、提供的信息量和控制混雜因素等客觀因素的制約，在一定程度上會對本研究的結論產生影響。

綜上所述，坎格列凈通過新的降糖機制來控制血糖，同時還具有降壓、減輕體質量、調脂等作用，而低血糖、尿路感染等不良反應發生率較低，具有良好的藥效、安全性和耐受性，是T2DM患者新的治療選擇，尤其適用于口服降糖藥控制不佳及合并有高血壓的肥胖T2DM患者。在今后的研究中需要關注坎格列凈與其他降糖藥物比較及與這些降糖藥物相互作用的遠期研究，以進一步評估坎格列凈在治療T2DM中的作用。

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