雙醋瑞因聯(lián)合復方倍他米松關節(jié)腔注射治療膝骨關節(jié)炎的臨床研究*

張家永 郭進 林敏 阮希成 陳雱

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種關節(jié)軟骨退變導致的關節(jié)病變。本病好發(fā)于老年人，60歲人群的發(fā)病率達50%以上，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前，治療方法很多，如物理治療、藥物、中醫(yī)中藥、手術等，由于費用昂貴或復發(fā)率高，療效不確定[1-2]。隨著基礎與臨床研究的發(fā)展，近年發(fā)現(xiàn)復方倍他米松注射液（Compound Betamethasone Injection）治療骨關節(jié)炎效果好、起效快，但不持久[3-4]。而雙醋瑞因治療骨關節(jié)炎不僅效果好，而且療效持久，但起效緩慢[5-6]。為此，筆者根據(jù)OA的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及治療藥物的藥理特點，采用復方倍他米松注射液與雙醋瑞因聯(lián)合治療膝骨關節(jié)炎，并與目前常規(guī)治療方法進行隨機、雙盲、對照研究，療效好，現(xiàn)總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2013年12月到本院診治的門診或住院患者，同時符合納入標準和排除標準的患者共95例，按隨機數(shù)字表法分為兩組。試驗組48例，男12例，女36例；年齡45～78歲，平均（56.00±7.38）歲；其中雙膝共患者15例；病程2個月～7年，平均3.6年。對照組47例，男12例，女35例；年齡43～75歲，平均（54.00±6.79）歲；其中雙膝共患者11例；病程1個月～7年，平均3.1年。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 根據(jù)美國風濕病協(xié)會（ACR）1986年制定的膝骨關節(jié)炎分類標準及歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）2010年制定的膝骨關節(jié)炎診斷推薦建議。

1.3 排除標準 （1）年齡在40以下、80歲以上者；不能配合治療者；（2）合并心、肺、肝、腎等重要臟器疾病或過敏體質(zhì)患者；（3）排除合并痛風性關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、結核或化膿性關節(jié)炎者；（4）存在全身性真菌感染、特發(fā)性血小板減少性紫癜患者；血壓、血糖控制不理想的高血壓、糖尿病者；（5）已有膝骨性強直或內(nèi)外翻畸形者；（6）患肢有血管或神經(jīng)性疾病者；（7）試驗前4周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素者。

1.4 治療方法

1.4.1 試驗組 采用復方倍他米松注射液（得寶松，上海先靈葆雅制藥有限公司產(chǎn)品，規(guī)格1 mL，二丙酸倍他米松5 mg、倍他米松磷酸鈉2 mg）關節(jié)腔內(nèi)注射一次；服用雙醋瑞因膠囊[安必丁，TRB Pharma S.A.（阿根廷），規(guī)格50 mg/粒]50 mg，2次/d（餐后服用），共12周。關節(jié)腔內(nèi)注射得寶松方法：患膝常規(guī)消毒、鋪巾后，以髕骨下內(nèi)側(cè)為穿刺點，若有積液，抽積液后，向關節(jié)腔內(nèi)注入得寶松1 mL，穿刺結束30 min后可下床室內(nèi)活動。

1.4.2 對照組 采用硫酸氨基葡萄糖膠囊（伊索佳，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.314 g/粒）2粒，3次/d；同時服用對乙酰氨基酚（倍樂信，成都恒瑞制藥有限公司產(chǎn)品，規(guī)格0.65 g/片）0.65 g，3次/d；連續(xù)服用12周。

1.4.3 注意事項及療程 兩組在治療過程中，可根據(jù)需要服用雷貝拉唑等護胃藥物，所有患者禁止使用糖皮質(zhì)激素以及具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用的藥物，以免影響結果的判定；每4周復查血常規(guī)、肝功能、腎功能。入組前向所有患者進行健康教育，鼓勵患者多進行關節(jié)的非負重肌肉鍛煉，注意關節(jié)保護。治療12周及治療結束后6個月對所有患者進行治療評定。

1.5 療效判定標準 采用ACR制定的5項指標進行療效評價：靜息痛、6 min步行痛、關節(jié)腫脹指數(shù)、關節(jié)壓痛指數(shù)及關節(jié)活動度制定。療效標準分為，（1）完全緩解：癥狀完全消失，無腫脹，關節(jié)屈伸完全正常；（2）顯效：癥狀基本消失，無腫脹，行走時無疼痛，關節(jié)屈伸活動范圍在0～135°，不影響工作及生活；（3）好轉(zhuǎn)：癥狀改善，行走時仍有輕度疼痛，關節(jié)活動稍受限；（4）無效：癥狀、體征無明顯改善，甚至加重者。臨床治療有效=完全緩解+顯效+好轉(zhuǎn)。

1.6 不良反應 在研究過程中，患者所發(fā)生的任何不適反應及實驗室檢測異常結果，均應記錄在案，并記錄發(fā)生和終止時間、程度以及與所用藥物的關系。

1.7 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料比較采用x2檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期臨床療效的比較 經(jīng)12周治療后，兩組均有很好的療效，試驗組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（x2=17.281，P=0.001），見表1。

表1 兩組近期臨床療效的比較

2.2 兩組遠期臨床療效的比較 在治療結束6個月后，兩組的療效比較差異有統(tǒng)計學意義（x2=20.653，P=0.000），以試驗組為優(yōu)，見表2。

表2 兩組遠期臨床療效的比較

2.3 不良反應 對照組有1例出現(xiàn)皮疹，2例出現(xiàn)肝酶升高，1例出現(xiàn)上腹痛，3例出現(xiàn)惡心。試驗組在臨床研究中出現(xiàn)3例一過性腹瀉。不良反應發(fā)生率分別為6.25%和14.89%。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。但兩組的不良反應均輕微，對癥治療后不良反應消失，均未導致臨床研究終止。

3 討論

骨關節(jié)炎分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，以軟骨退變和新骨形成為病理基礎的無菌性炎癥。年齡是骨關節(jié)炎的獨立危險因素，隨著社會老齡化日趨嚴重，骨關節(jié)炎成為老年人最常見的風濕性疾病。膝關節(jié)為負重關節(jié)，是最易發(fā)病的部位，臨床表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、腫脹、僵硬，繼而出現(xiàn)關節(jié)畸形、活動受限，嚴重影響患者的日常生活，本病不僅是醫(yī)學問題，而且也逐漸成為社會問題，必須高度重視。

目前，尚無治療骨關節(jié)炎的特效藥物，當前治療的策略主要是緩解癥狀，改善關節(jié)功能，抑制病情進展，促進受損關節(jié)的修復，避免或減少畸形[7]。氨基葡萄糖及硫酸軟骨素在理論上能減輕疼痛并延緩骨關節(jié)炎進展而頗受歡迎[8]。但Clegg等[9]研究發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖、硫酸軟骨素或兩者聯(lián)合應用對緩解膝骨關節(jié)炎疼痛，與安慰劑相比均無顯著性差異，治療時需要聯(lián)合非甾體抗炎藥等藥物，所以氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素加上一種非甾體抗炎藥成為目前骨關節(jié)炎的常規(guī)治療方法。

復方倍他米松注射液是一種復方制劑，注射后可溶性的倍他米松磷酸鈉很快吸收并迅速起效，而微溶性的二丙酸倍他米松緩慢吸收，達到更長時間控制癥狀的作用。多項大型臨床試驗已證實復方倍他米松關節(jié)內(nèi)注射在骨關節(jié)炎的治療上具有療效確切、起效快、費用低廉、注射次數(shù)少、不良反應少等優(yōu)勢，從而獲得多個診療指南的大力推薦[10-12]。

雙醋瑞因是一種新的白介素-1（IL-1）抑制藥，不僅抑制IL-1及其受體的合成與活性，而且還抑制IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白三烯的合成，從炎癥源頭抑制炎癥級聯(lián)反應，減少使軟骨降解的基質(zhì)金屬蛋白酶及其他蛋白酶的合成，抑制誘導型氧化亞氮合成酶的表達，發(fā)揮抗炎、止痛及退熱作用，同時刺激TGF-β的生成，增加軟骨基質(zhì)的合成，促進軟骨修復；由于不影響環(huán)氧合酶、脂氧合酶及磷脂酶A的作用，較少發(fā)生呼吸道、胃腸道及心血管等方面的不良反應[13]。

本臨床研究表明，經(jīng)12周的治療后，兩組對OA均有較好的療效，表現(xiàn)為治療后兩組患者的靜息痛、6 min步行痛、關節(jié)腫脹、關節(jié)壓痛及關節(jié)活動度均有顯著改善，近期臨床總有效率分別為87.30%和74.14%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），試驗組明顯優(yōu)于對照組。在完成治療6個月后，兩組臨床癥狀仍有明顯改善作用，總有效率分別為66.67%和56.90%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），試驗組仍高于對照組。由此可見，雙醋瑞因聯(lián)合復方倍他米松治療OA的作用穩(wěn)定而持久；多項臨床研究亦提示雙醋瑞因治療關節(jié)炎有一定的后續(xù)作用，與安慰劑或NSAIDs比較，該藥在治療停止后可繼續(xù)緩解疼痛數(shù)周[14-15]。

通過對95例（患膝121例）膝骨關節(jié)炎的臨床療效觀察， 雙醋瑞因聯(lián)合復方倍他米松對膝骨關節(jié)炎的臨床療效確切，不良反應少，患者依從性好，取得了滿意效果，是治療輕中度膝骨關節(jié)炎安全有效的方法。由于無法修復退變的軟骨組織，此方法亦有明顯局限性，對嚴重的晚期骨關節(jié)炎療效較差。

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