沙利度胺治療小腸血管發育不良所致消化道出血的療效觀察

鄧家征，申 洋，鄧 宏

四川省德陽市人民醫院 消化內科（德陽 618000）

消化道出血是消化內科的常見病、多發病，常危及患者生命，其中少部分消化道出血為不明原因的消化道出血，出血部位大多位于小腸。有研究［1］報道，不明原因的消化道出血中，由血管發育不良所致者占37%，而血管發育不良是導致下消化道出血的主要原因之一。血管發育不良又稱血管擴張癥或動靜脈畸形，是一種常見的原發性血管病變，其引起的消化道出血常反復發作，目前缺乏特效的治療藥物和手段。德陽市人民醫院應用沙利度胺治療小腸血管發育不良所致反復發作的消化道出血，取得了較滿意的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2010年1月至2013年10月收治的24例患者，其中，男15例，女9例；年齡35～86歲，平均（67.52±2.26）歲；病程6～36個月，平均（18.61±3.04）月。患者均行電子上消化道內鏡及電子結腸鏡檢查，無確切異常出血病灶，且均經過膠囊內鏡檢查后診斷為小腸血管發育不良所致消化道出血（圖1）。膠囊內鏡下主要表現為斑片狀、點狀或者蜘蛛痣樣紅色病變，周圍正常黏膜和病灶界限清楚，紅色的病灶內可見擴張的血管條紋，病灶既可為單發，也可為多發。排除充血性心臟病或近期有心肌缺血表現者；嚴重肝、腎功能不全者；未控制的原發性高血壓者；育齡期者；孕婦及哺乳期婦女。入選患者均經常規止血藥物治療，其出血次數、出血量和其他臨床情況等未見改善。

圖1 發育不良的小腸血管

1.2 方法

1.2.1 治療方法 應用常規止血藥物治療無效后，再次出血時給予患者口服沙利度胺片（反應停，江蘇常州制藥廠）25mg qid，連續服用4個月。治療時囑患者觀察其大便性狀、色澤，并密切觀察及記錄其頭昏、乏力、心悸、胸悶和氣短等癥狀。患者出現消化道大出血或血紅蛋白＜70g/L時，需輸注紅細胞懸液以糾正貧血，必要時可輸血漿補充血容量，并作詳細記錄。治療時及治療后，至少每兩周對患者血常規、大便常規以及隱血檢查1次，以了解患者出血狀況［2］。

1.2.2 血清標本收集 患者服用沙利度胺治療前的出血間期和停用沙利度胺1周內抽取空腹外周靜脈血3mL，離心分離血清，并密封置于－30℃冰箱中保存，以待測；采用ELISA試劑盒檢測血清血管內皮生長因子（VEGF）的濃度。VEGF試劑盒購自晶美生物工程北京有限公司，各步操作均依照試劑盒說明書進行。

1.3 療效判斷標準

以服藥前10個月內和服藥后隨訪期間（隨訪時間為12個月，包括治療4個月）的臨床癥狀（如黑便、便血、貧血、心悸、頭昏和乏力等）、消化道出血次數及實驗室數據等作為療效判斷標準，比較沙利度胺的總體治療效果［3］；比較服藥前10個月內和服藥后隨訪期間的平均出血次數、血紅蛋白含量和輸血量，評價其療效；比較患者服藥前10個月內出血間期和停用沙利度胺1周內的血清VEGF濃度，觀察其變化情況（表1）。

1.4 統計學方法

采用PEMS 3.1統計軟件包進行數據分析，計量數據以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療后觀察隨訪期間24例患者的臨床癥狀（如頭昏、乏力、心悸、便血、黑便和貧血等），根據臨床療效評分標準，服藥治療后比治療前10個月內明顯改善，總評分由治療前10個月的（14.40±3.25）分（8～21分）降至治療后的（5.26±3.18）分（0～12分），差異有統計學意義（P＜0.01）（表2）。

表1 評分標準

表2 患者治療前后臨床療效評分（±s）

表2 患者治療前后臨床療效評分（±s）

組別 頭昏、乏力癥狀持續時間/d 頭昏、乏力癥狀及程度 出血次數/次 出血持續時間/d 輸血量/mL 血紅蛋白/（g/L）總評分/分治療前 1.32±0.59 2.11±0.28 3.20±0.56 2.10± 0.83 2.92±1.38 2.90±0.66 14.40±3.25治療后 0.54±0.42 0.89±0.32 0.83±0.86 0.67± 0.79 0.46±1.05 1.54±0.08 5.26±3.18 P＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.01

2.2 平均出血次數、血紅蛋白含量和輸血量比較

隨訪12個月期間，24例患者平均出血次數、平均血紅蛋白含量及平均輸血量均較治療前有明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 患者治療前后平均出血次數、血紅蛋白含量和輸血量比較（±s）

表3 患者治療前后平均出血次數、血紅蛋白含量和輸血量比較（±s）

mL治療前組別 平均出血次數/次 平均血紅蛋白含量/（g/L）平均輸血量/10.72±5.37 54.8±15.8 1 383.12±1 431.23治療后 1.08±1.23 96.2±20.5 105.10±224.04 P＜0.05 ＜0.01 ＜0.05

2.3 血清VEGF濃度比較

24例患者治療前檢測血清VEGF濃度為（182±30.8）pg/mL，治療后檢測 VEGF濃度為（112±26.7）pg/mL，濃度水平明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應

5例患者出現輕中度嗜睡癥狀；2例患者出現口干、便秘；1例患者出現手足輕度麻木不適，癥狀隨服藥時間延長而消失；1例患者出現皮疹，對癥治療后好轉（未停藥）；未出現深靜脈血栓及不可逆性外周神經病變等不良反應。

3 討論

不明原因消化道出血是指經上消化道內鏡及結腸鏡檢查和X線小腸鋇劑造影或小腸CT檢查不能明確病因的一類持續或反復發作的出血［4］。據研究報道，不明原因消化道出血的常見原因多為小腸血管發育不良（又稱微小動靜脈畸形或血管擴張癥），而作為引起小腸出血的主要原因之一，其確切發病機制仍未完全明確。不明原因消化道出血的出血部位多在小腸，目前臨床可用的檢查方法包括小腸鏡、血管造影和膠囊內鏡。小腸鏡發現出血原因的陽性率為43%～75%［5］，但因操作難度大、費用高等原因不能在更多醫療單位推廣。血管造影存在發現病變的陽性率低、定位不準等缺點（本組5例患者曾行血管造影，均未發現病灶），目前廣大基層醫院已很少應用。膠囊內鏡因操作簡便，陽性率高，且國產膠囊內鏡費用相對較低，患者易接受、易推廣等優點而成為常用的檢查方法，其診斷率約為62%［6－7］；其對于顯性的和持續的不明原因消化道出血患者的診斷率高于隱性和間歇性出血的患者，且重復檢查可以提高診斷率。血管發育不良在膠囊內鏡下主要表現為斑片狀、點狀或蜘蛛痣樣紅色病變，在局限的紅色病灶中可見擴張的血管條紋，與周圍正常黏膜界限清楚；病變多為單個，邊緣多較規則，病變不高于黏膜平面，直徑2～4mm；多發的病變，邊緣常不規則，病變稍高于黏膜平面［2，8］。

目前治療小腸血管發育不良所致的消化道出血方法較多，包括：內鏡下治療：小腸鏡檢查發現血管發育不良病變者，可同時治療小腸血管病變且治療后維持緩解時間較長［9］；性激素（炔雌醇和炔諾酮等）治療：其療效未能得到多中心安慰劑對照臨床研究的證實，且其預防不明原因消化道出血復發的療效仍存在爭議；生長抑素及其類似物（如奧曲肽等）治療：對消化道毛細血管擴張癥等引起的不明原因消化道出血有一定的治療作用［4］，但其療效仍不盡人意。

近年來越來越多的臨床實踐證明，沙利度胺在治療血管發育不良所致消化道出血中具有較好的療效。沙利度胺為谷氨酸衍生物，最初上市時被用于鎮靜催眠和治療妊娠惡心、嘔吐，因其具有抗血管生成作用，致胎兒發育期間組織、器官的血液供應減少，從而出現胎兒畸形而退出市場［10］。隨著科學技術的不斷進步，沙利度胺的藥理作用引起了許多學者的再次關注，它具有較強的抗血管生成和免疫調節作用，并已有沙利度胺在治療血管發育不良致消化道出血［2］、炎癥性腸病（IBD）、白塞氏病［11］、紅斑狼瘡和腫瘤［12－13］等疾病中應用的研究報道。沙利度胺一方面通過抑制VEGF表達而抑制血管生成，另一方面還是一種免疫抑制劑，能通過活化核因子NF－κB抑制TNF－α的生成和表達，抑制局部組織炎性反應，從而改善血管壁的通透性，減少滲出，加快修復和重塑血管，達到止血的目的。

本研究總療程為4個月，治療后患者臨床癥狀顯著改善，其平均出血次數、輸血量和臨床癥狀總評分明顯減少，血紅蛋白含量明顯升高，血清VEGF濃度水平顯著降低，與治療前10個月相比差異有統計學意義，且其療效與徐春紅等［1］和羅政仁［14］報道相似。當前針對小腸血管發育不良所致消化道出血仍未發現一種確切有效的治療藥物，因而難以設立對照組，且研究樣本較小，可能存在一定偏頗，還需在以后的工作中不斷論證和實踐。本方案采用沙利度胺分次小劑量口服，且排除了育齡期患者，從而避免了其嚴重的毒副作用，但治療過程中，仍需密切觀察有無手足麻木等外周神經病變及嗜睡、皮疹等不良反應，一旦發生應立即給予相應處理，嚴重時應考慮終止治療。

綜上所述，沙利度胺治療小腸血管發育不良所致的消化道出血療效肯定，可有效抑制患者的血清VEGF，毒副作用較小，且有長期療效，由于現階段仍未發現治療該類消化道出血的特效藥物，可在嚴密觀察下推廣應用。

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［2］譚紅紅，戈之錚，高云杰，等.Dll4/Notch1在消化道血管發育不良出血患者中的表達以及沙利度胺的干預機制［J］.胃腸病學，2010，15（11）：646－649.

［3］譚紅紅，戈之錚.沙利度胺治療血管發育不良所致消化道出血的研究進展［J］.中華消化雜志，2010，30（8）：573－576.

［4］中華消化雜志編輯委員會.不明原因消化道出血診治推薦流程（修改稿，2012年3月，上海）［J］.中華消化雜志，2012，32（6）：361－364.

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