丙型肝炎病毒基因型與慢性丙型肝炎患者預后的相關性研究＊

唐先梅，董玉虹

1.漢中市中心醫院 感染科（漢中 723000）；2.青島市傳染病醫院 肝病四區（青島 266000）

現行慢性丙型肝炎（HCV）病毒感染患者的標準治療為注射聚乙二醇干擾素（PEG－IFN）α－2a或2b聯合口服利巴韋林（RBV）［1］。該方法不僅治療成本高昂，還易降低患者順應性，治療后僅50%患者實現持續病毒學應答（sustained virological response，SVR）。有學者［2－3］報道，HCV 基因 2、3型患者經過24周的治療，SVR率達70%～80%；感染HCV基因1型的患者經48周治療后，SVR率僅40%左右。本研究進一步探討了HCV基因型與PEG－IFN聯合RBV治療實現SVR反應之間的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年10月至2014年7月漢中市中心醫院收治的HCV患者45例，均符合《病毒性肝炎防治方案》及《慢性丙型肝炎防治指南》診斷標準，并排除乙型肝炎合并感染、人類免疫缺陷病毒－1型、肝移植及不接受PEG－IFN聯合RBV治療的患者。其中男29例，女16例；年齡16～69（43.44±15.59）歲。經PEG－IFN聯合RBV治療后，根據患者SVR結果分為非SVR組（n＝31）和SVR組（n＝14）。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者知情同意。

1.2 方法

45例慢性HCV患者注射PEG－IFN 180μg，聯合口服RBV 800～1 200mg進行抗病毒治療，采用線性探針反向雜交法（INNO－LiPA）檢測HCV基因型。HCV基因1型治療48周，HCV基因2、3型治療24周［4］。療程結束后對患者SVR進行檢測，并行肝穿刺活檢留取肝組織，根據METAVIR評分測定肝纖維化程度。采集患者外周血，定量分析血清HCV－RNA高低病毒載量比值比（OR值）。

1.3 評價標準

按肝纖維化程度（F0～F4）分為輕、中、重度3級：F0～F1為輕度，F2為中度，F3～F4為重度。SVR定義為治療結束后24周HCV－RNA降低至不可檢測水平。未完成SVR患者包括治療結束后SVR仍可測，以及SVR水平反彈患者治療結束后HCV－RNA水平不可測，但停止治療24周后又可檢測出HCV－RNA。對血清HCV－RNA定量測定并分析高低病毒載量，＜600 000IU/mL為低病毒載量，≥600 000IU/mL為高病毒載量，并計算病毒載量OR值。OR＝1，表示該因素對疾病的發生不起作用；OR＞1，表示該因素是危險因素；OR＜1，表示該因素是保護因素。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者的治療結果，并分析影響治療結果的相關因素，包括年齡、HCV基因型、肝纖維化評分和高低病毒載量等。

1.5 統計學方法

應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，計數資料以百分比表示，采用等級資料的秩和檢驗；SVR相關因素分析采用logistic回歸，顯著性水平采用雙側檢驗。檢驗水準α設定為0.05。

2 結果

2.1 兩組臨床結果與HCV基因型的相關性

非SVR組中HCV基因1型患者占90.32%（28/31），多于SVR 組的57.14%（8/14）；非 SVR組2、3型患者占9.68%（3/31），低于 SVR 組的42.86%（6/14）。非SVR組患者肝輕、中、重度纖維化 比例 為 16.13%（5/31）、38.71%（12/31）、45.16%（14/31），SVR 組 為 21.43%（3/14）、42.86%（6/14）、35.71%（5/14），差異無統計學意義（P＝0.533）；非 SVR 組低病毒載量占32.26%（10/31），與SVR組42.86%（6/14）比較，差異無統計學意義（P＝0.497）；非SVR組高病毒載量占67.74%（21/31），與SVR組57.14%（8/14）比較，差異無統計學意義（P＝0.725）（表1）。

表1 兩組HCV基因型經PEG－IFN/RBV治療后臨床結果比較［n（%）］

2.2 OR值與PEG－IFN聯合RBV治療后SVR預測因素的關系

各因素OR值計算：年齡（每年）、HCV基因型（2/3vs.1）、纖維化（輕度vs.中度vs.重度）和病毒載量（低vs.高）。結果顯示：HCV基因型與PEGIFN聯合RBV治療有顯著相關性，HCV基因2、3型（OR＝7.20，P＝0.000 3）是與治療反應相關的最強因素，且獨立于其他變量之外。其他相關因素包括年齡（OR＝0.92，P＝0.040 1）和低病毒載量（OR＝3.58，P＝0.007 6）（表2）。

表2 OR值與PEG－IFN/RBV治療后HCV患者中SVR預測因素比較

3 討論

HCV感染是引起慢性肝病的首要原因，通常無癥狀。大量病毒在宿主細胞內發生免疫應答，大多伴隨慢性持續性病毒血癥出現。HCV慢性感染與肝內炎癥浸潤有關，通常發展成進行性肝纖維化，并進一步導致肝硬化，最終發展成肝細胞癌［5］。HCV感染誘導IFN生成，尤其是IFNL3，一部分通過病毒核酸作用于具有明顯模式識別受體的病原體相關分子，如細胞表面Toll樣受體，細胞內的傳感器如在感染的宿主細胞中的RNA解旋酶維甲酸誘導基因－Ⅰ（RIG－Ⅰ）［6］。通過干擾素信號通路激活干擾素刺激基因（ISGs），在阻止病毒復制和增強機體細胞免疫反應對宿主HCV病毒感染的先天防御中起關鍵作用［7］。

據報道，全世界有超過3%的人口感染HCV［8］，如果治療不當，慢性HCV經常會發展成慢性肝病（CH），如肝硬化（LC）、肝細胞癌（HCC）等［9］。過去抗病毒治療主要依靠干擾素，近10年逐漸發展為干擾素聯合RBV治療，目前則將PEGIFN聯合RBV作為慢性HCV的標準治療模式［10－11］。長期臨床研究［12］發現，SVR和復發患者肝癌的發病率明顯低于未經應答及干擾素治療患者。最近 有研究［13－14］表明，PEG－IFN 聯合 RBV 治療可以提高慢性HCV患者的SVR響應率，但該療法仍未能治愈所有患者，總SVR率低于85%。

研究［15］表明，HCV基因1型屬于感染率最高的基因型，HCV－1患者通過PEG－IFN聯合RBV治療48周，SVR率僅40%左右；基因2、3型患者經PEG－IFN聯合RBV連續治療24周，SVR率可達70%～80%。提示SVR率與HCV基因型有關，但需要明確HCV基因型是否為PEG－IFN聯合RBV治療后影響HCV患者SVR的獨立因素。本研究分析了HCV基因型和SVR的關系，并進一步探討了影響PEG－IFN聯合RBV治療結果的獨立因素，結果表明，年齡、低病毒載量和HCV基因型均是獨立預測因素，其中HCV基因2、3型是與治療反應相關的最強因素。雖然本研究中樣本含量僅為45例，而構建模型的自變量有6個，不能排除因樣本含量偏低導致的模型估計值誤差，但一定程度上提示在慢性HCV感染臨床治療中HCV基因型鑒別的重要性，建議患者行個體化醫療模式，從而提高SVR率、降低不良反應、縮短治療時間、減少住院成本。

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