聯(lián)合使用替羅非班對非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征患者心肌標志物及近期臨床療效的影響＊

袁 東，程 平

1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科（重慶 400042）；2.重慶市璧山區(qū)大路街道中心衛(wèi)生院（重慶 402771）

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（non－ST－elevation acute coronary syndrome，NSTE－ACS）是常見的心血管危重癥之一，嚴重威脅患者身體健康，導(dǎo)致死亡率明顯增加［1］。NSTE－ACS的病理基礎(chǔ)主要表現(xiàn)為斑塊破裂繼發(fā)血栓形成，其中血小板聚集在血栓形成過程中發(fā)揮重要作用［2］。相關(guān)臨床研究［3－4］證實，抗血小板聚集的藥物（如阿司匹林、氯吡格雷等）對NSTE－ACS的治療具有較好臨床效果，但在急性期，其抑制血小板聚集的作用往往有限。近年來，大規(guī)模臨床研究證實，替羅非班作為一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可有效抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血栓形成的作用［5］。本研究選擇NSTE－ACS患者作為研究對象，旨在觀察聯(lián)合使用替羅非班對其治療后的心肌損傷標志物及近期臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2014年12月在第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心血管內(nèi)科診斷入院的NSTE－ACS患者453例，男285例，女168例，年齡（61.2±10.4）歲。納入標準：符合2007年美國心臟協(xié)會制定的NSTEACS診斷標準［6］。排除標準：1）有血小板功能異常或血小板減少病史；2）有消化道出血及腦卒中病史；3）肝、腎功能不全；4）近期使用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。將患者隨機分為試驗組（替洛非班＋常規(guī)治療）和對照組（常規(guī)治療）。試驗組232例，其中男145例，女87例，年齡（60.5±9.7）歲；對照組221例，其中男140例，女81例，年齡（61.5±9.9）歲。兩組患者性別、年齡、病史及基線指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。該研究方案得到本院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書（表1）。

表1 兩組一般臨床資料比較［±s，n（%）］

表1 兩組一般臨床資料比較［±s，n（%）］

高血壓史 糖尿病史 高脂血癥史 吸煙史對照組 221 140/81 61.5±9.9 26.8±3.6 146（66.1）45（20.4）105（47.5）55（24.9）組別例數(shù) 男/女 年齡/歲 體質(zhì)量指數(shù)/（kg·m－2）試驗組 232 145/87 60.5±9.7 26.4±3.9 150（64.7）43（18.5）116（50.0）52（22.4）χ2/t 0.79 0.22 0.09 0.17 0.26 0.48 0.53 P 0.634 0.784 0.945 0.812 0.753 0.701 0.693

1.2 治療方法

對照組予常規(guī)治療，包括抗小板治療（同時予腸溶阿司匹林片口服300mg負荷劑量后改為100mg口服，1次/d；氯吡格雷口服300mg負荷劑量后，次日改為75mg，1次/d）；抗凝治療（皮下注射低分子量肝素鈉注射液4 000IU，1次/12h，療程5～7d）；抗心肌缺血治療（硝酸脂類、血管緊張素抑制劑及β－受體阻滯劑等藥物）；調(diào)脂及穩(wěn)定斑塊治療（他汀類降脂藥物）。試驗組在對照組的基礎(chǔ)上同時應(yīng)用替羅非班進行治療，首先予以負荷劑量10μg/（kg·min）靜脈推注，后0.15μg/（kg·min）靜脈泵入，維持36h。

1.3 檢測指標

所有研究對象均在治療前及治療后24h空腹抽取靜脈血3mL，以離心半徑18cm，3 000r/min，離心15min，分離血清。通過ELISA法檢測肌鈣蛋白T（cTnT）及肌酸激酶同工酶（CKMB），免疫散射比濁法檢測血清C－反應(yīng)蛋白（CRP）水平，各項操作嚴格按照相應(yīng)試劑盒說明書進行。

1.4 臨床預(yù)后指標

觀察入院期間及隨訪30d內(nèi)主要心血管事件發(fā)生率，包括急性心肌梗死、心源性死亡及頑固性心絞痛等。血小板聚集率分析：采用比濁法檢測兩組治療前后24h血小板聚集率。出血事件發(fā)生率：根據(jù)TIMI標準分為重度出血、輕度出血及無顯著意義出血。重度出血指顱內(nèi)出血、明顯出血致血紅蛋白下降＞50g/L；輕度出血：肉眼血尿、嘔血、出血致血紅蛋白降低＞30g/L；無顯著意義出血：出血量未達到上述標準者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，定量資料以均數(shù)±標準差（±s）描述，兩組間比較采用t檢驗；定性資料以例數(shù)結(jié)合率描述，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。檢驗水準α設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心肌損傷標志物比較

兩組治療前血清CRP、cTnT及CKMB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療24h后，試驗組血清CRP、cTnT及CKMB水平明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后血清CRP、cTnT及CKMB水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清CRP、cTnT及CKMB水平比較（±s）

組別例數(shù) CRP/（mg·L－1）cTnT/（ng·mL－1）CKMB/（ng·mL－1）治療前 治療后對照組 221 11.2±3.2 24.6±3.5 0.72±0.11 1.25±0.18 0.治療前 治療后 治療前 治療后66±0.14 1.46±0.21試驗組 232 10.8±2.8 17.4±3.1 0.69±0.13 0.98±0.12 0.71±0.17 1.13±0.19 t 0.23 9.53 0.21 8.83 0.20 7.94 P 0.781 0.012 0.790 0.018 0.794 0.025

2.2 兩組心血管不良事件發(fā)生情況比較

入院及出院隨訪30d期間，試驗組主要心血管事件發(fā)生率明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組主要心血管事件發(fā)生率比較 ［n（%）］

2.3 兩組治療后血小板聚集率及出血事件發(fā)生率比較

對照組血小板聚集率由治療前0.63±0.18降至0.38±0.13；試驗組由治療前0.65±0.16降至0.26±0.11。兩組治療后血小板聚集率均明顯降低，其中試驗組降低更明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組均未出現(xiàn)重度出血患者，兩組輕度出血及無顯著意義出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組治療后血小板聚集率及出血事件發(fā)生率比較

3 討論

NSTE－ACS是在冠狀動脈硬化斑塊形成的基礎(chǔ)上，繼發(fā)斑塊破裂，引起血栓形成，導(dǎo)致冠脈不完全閉塞的臨床綜合征［7］。根據(jù)心肌損傷生物標記物水平，NSTE－ACS分為不穩(wěn)定型心絞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死。NSTE－ACS的血栓形成主要表現(xiàn)為以血小板成分為主的白色血栓，因此抗血小板聚集的藥物治療具有重要臨床作用。

目前，臨床常采用抗血小板聚集藥物阿司匹林和氯吡格雷來降低NSTE－ACS發(fā)生缺血及心血管事件的風險［8］。阿司匹林主要通過抑制環(huán)氧化酶活性，阻斷血栓烷A2途徑來抑制血小板聚集；而氯吡格雷則通過特異性抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，以達到抑制血小板聚集的作用。阿司匹林和氯吡格雷雖然從不同途徑阻斷血小板聚集，然而，在急性期，特別是中高危的NSTE－ACS患者，其抑制血小板聚集的作用有限，因此需要更有效的治療以抑制血小板聚集和血栓形成。已有研究［9］證實，纖維蛋白原和血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合是促進血小板活化和聚集的最終通路，抑制其結(jié)合，可有效阻斷血小板聚集，達到抗血栓的作用。替羅非班作為一種有效的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，在臨床治療ACS方面已得到廣泛運用。大量臨床研究［10］已證實，替羅非班可明顯降低ACS患者心血管不良事件發(fā)生率，其對NSTE－ACS患者心肌損傷標志物及近期臨床預(yù)后的影響，目前尚未完全闡明。本研究顯示，替羅非班聯(lián)合常規(guī)治療可有效降低NSTE－ACS患者心肌損傷標志物水平，并改善近期臨床療效。心肌損傷標志物主要包括CKMB和cTnT，當心肌缺血損傷時，外周血CKMB和cTnT水平明顯升高，可特異性用于ACS的臨床診斷、危險分層及預(yù)后判斷［11］。本研究NSTE－ACS患者外周血CKMB和cTnT水平在入院檢查時即明顯升高，但試驗組入院24h外周血CKMB和cTnT升高水平明顯低于對照組，表明替羅非班可顯著降低心肌損傷程度。進一步檢測CRP水平，發(fā)現(xiàn)替羅非班也明顯抑制NSTE－ACS患者CRP水平升高，表明其抑制炎癥的作用在一定程度上阻止了動脈粥樣硬化進展。臨床主要采用主要心血管事發(fā)生率來進行NSTE－ACS患者預(yù)后評估，其發(fā)生率越高，表明預(yù)后越差［12］。本研究顯示，對照組主要心血管事件發(fā)生率為9.0%，而替羅非班組為3.9%，表明替羅非班可明顯降低NSTE－ACS患者主要心血管事件發(fā)生率。本研究試驗組血小板聚集率較對照組明顯降低，表明替羅非班能明顯抑制血小板聚集，同時進一步觀察出血事件發(fā)生率，兩組均未發(fā)生大出血，試驗組僅輕度出血發(fā)生率和無顯著意義出血發(fā)生率稍高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示替羅非班在達到臨床治療效果的同時，副作用小，臨床運用較為安全。

綜上所述，NSTE－ACS患者早期聯(lián)合替羅非班治療，可有效降低心肌損傷標志物水平，改善近期臨床療效。鑒于本研究樣本量偏小，隨訪時間較短，還有待多中心大規(guī)模臨床隨機試驗進一步證實其功效。

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