七氟烷在心臟手術中的心肌保護作用研究進展

劉平華 綜述，李婷婷 審校

（西雙版納傣族自治州人民醫院 1．麻醉科；2．臨床藥學部，云南 景洪 666100）

七氟烷又名七氟醚、七氟異丙甲醚，是一種新型鹵族吸入麻醉藥，其血/氣分配系數低，心血管抑制反應輕，且消除較快。臨床使用具有誘導起效快、麻醉深度易調控、蘇醒快等優點。1999年，發表在Circulation[1]雜志上的一篇文章首次報道了吸入麻醉藥異氟烷在冠狀動脈旁路移植手術中表現出心臟保護特性，降低手術后肌鈣蛋白（cTn）和肌酸激酶同工酶（CKMB）的釋放。不久，Cochrane圖書館中的一項隨機對照研究[2]證實，與異氟烷相比，使用七氟烷麻醉的心臟瓣膜置換患者術后心率及心臟指數的降低幅度更小，可能具有更好的血流動力學特征，但由于該實驗樣本量（N=27）過小，差異無統計學意義。隨后，一系列考察七氟烷用于各類手術麻醉時心臟保護功能的臨床研究證據陸續問世。

一、七氟烷的心臟保護效果證據

1、心肌標記物 肌鈣蛋白（cTn）具有較好的心肌特異性和靈敏度，心肌損傷后4～6h血液中心肌肌鈣蛋白開始升高，可持續6～10d，一般被認為已超出CKMB，成為目前評價心肌受損程度最好的標記物。大量的RCT及薈萃分析均顯示，與傳統的全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）藥物或其它吸入性麻醉藥物相比，七氟烷能顯著降低多種類型心臟手術患者術后cTn峰值及不同時間點cTn值[3-7]。但其對非心臟手術是否具有心臟保護作用目前尚有爭議。一項80例冠心病患者參與的RCT顯示，七氟烷無論單用或聯合硬膜外麻醉，在非心臟手術中，其cTnI值均低于異丙酚組，表現出良好的心臟保護效果[8]。另一項RCT以擬行外周血管手術的126例CAD患者為研究對象，考察了七氟烷和異丙酚對術后cTnI的影響，得出了相似的結論[9]。幾乎同期，Zangrillo等開展了一項類似的RCT，結果發現七氟烷對非心臟手術患者cTnI的影響并不優于TIVA[10]。有必要開展大規模的臨床研究對其進行進一步驗證。

2、術后心臟缺血、心肌梗死及總死亡率 心肌缺血多表現為心電圖ST段壓低，近期的一項RCT結果發現，七氟烷組ST段壓低的時間和強度均較異丙酚組輕微[9]。2009年的一項薈萃分析也證實，與異丙酚相比，使用七氟烷麻醉得患者術后心臟缺血發生率顯著降低[3]。

2007年，JOURNAL OF CARDIOTHORACIC ANDVASCULAR ANESTHESIA刊載了一個多中心的大型RCT（3中心共10 535名患者），旨在比較異丙酚和七氟烷的心臟效果，結果顯示七氟烷組（2.84%）患者心臟術后30d死亡率低于異丙酚組（3.30%），但無統計學差異，2組患者術后心肌梗死的發生率亦無明顯差異（七氟烷組VS異丙酚組=7.76%VSP7.47%）[11]。令人遺憾的是，如此大規模的RCT術后觀察時間似乎太短，僅30d，這可能是該研究未觀察到具有統計學意義結果的重要原因。同年，一項匯集22個RCT的薈萃分析結果顯示吸入性麻醉藥（包括七氟烷和異氟烷）能降低術后心肌梗死發生率及總死亡率，與全憑靜脈麻醉相比差異有顯著性意義[4]。2年后，De Hert等開展了一項RCT比較體外循環時使用不同麻醉藥物對患者術后死亡率的影響，共414例冠脈手術患者參與，結果顯示，術中使用地氟烷、七氟烷或全憑靜脈麻醉藥物患者術后1年死亡率分別為6.7%，3.3%，12.3%[12]。隨后的一項大型縱向研究（涉及意大利64個研究中心共34 310例患者）再次證實了七氟烷可顯著降低術后死亡率[13]。但并非所有的類似研究結果都一致，最近的一項匯集了20個RCT，1912例患者的薈萃分析顯示，對于冠脈移植術患者，七氟烷在術后心肌梗死發生率及最終病死率方面并未顯示出明顯優勢[5]。

3、術后心功能

患者術后心臟功能也是此類臨床研究需考慮的重要指標。近年，2個RCT先后證實了與異丙酚[14]或地氟烷[15]相比，七氟烷能更好的使手術前后心功能保持平穩。心律失常是患者術后心功能減退的重要原因，有研究比較了使用七氟烷或地氟烷麻醉的患者術后心律失常的發生情況：兩組各20例冠脈移植手術患者，七氟烷組術后僅1例患者出現心房纖顫，而地氟烷組出現了5例室上性心動過速和5例心房纖顫患者[16]。

二、七氟烷的心臟保護機制

一般認為七氟烷的心臟保護機制與抑制心肌缺血-再灌注損傷有關。心臟缺血-再灌注損傷是指心肌缺血后在一定的條件下恢復血液灌流，組織器官的損傷并未減輕反而加重的現象。其機制十分復雜，涉及炎癥反應、鈣超載、能量代謝障礙及氧化應激等，且這些因素并不是完全獨立，而是相互影響、密切聯系的。既往眾多的整體動物及離體器官研究均證實七氟烷可調節缺血-再灌注損傷中的某些關鍵性物質，如減少鈣離子超載[17]、激活線粒體ATP敏感性鉀通道[18]、通過活性氧調節蛋白激酶活性[19]以及通過抑制MPTP開放改變線粒體膜通透性等[20]，最終減弱缺血-再灌注損傷，使手術前后心臟血流動力學特征保持平穩[21]。動物實驗發現七氟烷不僅可以消除再灌注誘導的心律失常[22]，甚至可以將再灌注誘導的室性纖顫轉為正常心律[23]。

冠狀動脈手術患者有時需進行急性等容血液稀釋（Acute normovolemic hemodilution,ANH）。等容血液稀釋療法指采用急性放血，同時輸入血液稀釋劑（晶體液和膠體液）或將血液分離，血漿再自體回輸、以保持原有的血容量，降低紅細胞壓積（Hct），達到降低血液粘度、改善微循環以增加重要器官血流量的目的。臨床ANH治療常導致心臟抑制，其機制可能與心肌缺血所致心臟損傷有關。為了探明七氟烷是否能減輕這種損傷，有研究將40例冠脈手術患者隨機分入七氟烷或咪達唑侖組，結果顯示，七氟烷組ANH治療后體循環阻力僅輕微改變，心輸出量亦無明顯改變，而咪達唑侖組體循環阻力及心輸出量改變顯著[24]。

此外，七氟烷還通過一些其它的機制實現其心臟保護效果：迷走神經活性決定心率的變化，七氟烷通過抑制迷走神經活性保持手術中心率的平穩[25]；NO是一種內源性心臟保護因子，臨床研究顯示與異氟烷或異丙酚相比，七氟烷明顯增加NO的生成量[26]。

三、影響七氟烷心臟保護效果的因素

1、七氟烷的使用時間及方式 研究發現僅術前短時間吸入七氟烷進行預適應對心肌標記物影響不顯著[27]，而與手術前較長時間持續吸入一次相比，術前分多次間斷吸入七氟烷可能具有更好的心臟保護效果[28]。另一研究使用七氟烷或異丙酚對100例冠脈移植術患者進行術后鎮靜2h，發現術后12h 2組間肌鈣蛋白無統計學差異[29]。也就是說，術前或術后短時間使用七氟烷可能提供的心臟保護效果有限。

2、七氟烷的濃度 一項雙中心的臨床隨機對照研究考察了1MAC七氟烷對心臟的保護作用，72名冠脈移植術患者隨機分入七氟烷組和對照組，七氟烷組患者在建立心肺旁路前吸入七氟烷15min，隨后洗脫15min，對照組未吸入七氟烷，結果顯示2組心肌標記物無明顯差異[30]。研究者認為七氟烷未表現出心臟保護效果可能與其使用濃度偏低有關，但該研究僅術前吸入七氟烷15min，亦不能排除七氟烷使用時間過短造成的影響。

3、心臟手術類型 當前探討七氟烷的心臟保護效果的研究，50%以上受試者為接受冠狀動脈旁路移植術患者，七氟烷用于其他類型心臟手術麻醉的報道相對較少。Cromheecke等報道，與全憑靜脈麻醉相比，七氟烷顯著降低主動脈瓣手術患者術后cTn峰值[7]；而以二尖瓣手術患者為研究對象，比較七氟烷與異丙酚心臟效果的RCT顯示，兩組（各50例）cTn峰值及平均值均無明顯差異[31]。該研究還觀察了患者術后1年內生存情況：異丙酚組1例死于心肌梗死、1例死于低心輸出量綜合征；七氟烷組1例死于心肌梗死，因例數過少無法判斷2組總死亡率是否有顯著性差異。七氟烷應用于不同的手術類型可能表現出不同的心臟保護效果，這種不一致可能與其保護機制相關。目前一般認為其保護機制與抑制心肌缺血-再灌注損傷有關，而為心臟提供血供的冠狀動脈是主動脈的分支，顯然與二尖瓣相比，主動脈瓣手術對心臟本身血供的影響更大。2008年在某大學校醫院進行的一項單盲、隨機對照試驗考察了七氟烷用于心臟支架手術的效果，七氟烷組16例患者，對照組（空氣/氧氣混合物）14例，檢測指標為肌鈣蛋白，結果發現兩組肌鈣蛋白水平位于檢測限以上的患者分別為10例和6例，無顯著性差異[32]。之后未見七氟烷用于心臟介入手術的相關報道。該研究因樣本量小，檢測指標單一，有必要開展更大規模的RCT對其結果進行驗證。

4、研究人群特征 目前大多數研究納入對象為擬行同一類手術的患者，未考慮其它合并疾病及基礎疾病的嚴重程度，但不同特征的患者人群因對缺氧或應激的耐受能力不同，對七氟烷的反應可能不一致。有一大規模研究在比較七氟烷和異丙酚的心臟效果時，將受試者做了一個有預適應和無預適應的區分，有預適應受試者包括不穩定型心絞痛以及新近發生心梗的患者。結果發現，有預適應的患者兩組無差異，而無預適應患者七氟烷組術后死亡率更低（2.28%，3.14%P=0.015）；對心律失常的觀察發現，七氟烷組房顫的發生率較異丙酚組高（28.75%，24.87%，P＜0.001），而異丙酚組其它各類心律失常的發生率均較七氟烷組高[11]。

已報告的研究對象大多為行單一手術，排除合并其它畸形、感染或經過急診手術處理的患者，而多部位或復雜的心臟手術患者具有更高的手術風險。目前一項RCT正在意大利的4個研究中心同時進行，旨在考察七氟烷對瓣膜聯合冠脈手術的高危患者的心臟保護效果，擬納入200例患者，隨機分入七氟烷或異丙酚組，檢測心臟保護的多個中間及終點指標，這是首次檢測七氟烷對高危患者心臟保護功能的多中心臨床RCT[32]。

此外，Sarkar等人以45例左心室舒張功能受損患者為研究對象，考察了不同吸入性麻醉藥對左心室舒張功能的影響，結果發現七氟烷、地氟烷、異氟烷均能降低心臟后負荷[33]。遺憾的是，該研究未設立全憑靜脈麻醉藥物對照組，檢測的指標也較單一。

四、總結

迄今為止，大部分臨床隨機對照研究及薈萃分析均顯示，與傳統的全憑靜脈麻醉或其它吸入麻醉藥物相比，七氟烷能有效減少心肌損傷標記物的釋放，降低術后心肌缺血、心律失常及心肌梗死的發生率，并降低術后總死亡率，其心臟保護機制主要涉及抑制心肌缺血-再灌注損傷。針對具體手術類型或特殊患者人群研究七氟烷的心臟保護作用的部分RCT存在一些不一致的結論，需要更大規模、設計完善的臨床試驗驗證，如七氟烷對有心臟疾病患者的非心臟手術是否具有保護效果，對心臟介入手術患者是否具有保護效果等。試驗設計及分析時，除了研究樣本量，還應考慮七氟烷的濃度、應用時間及方式、手術類別及患者特征等因素。總的來說，目前大量的循證醫學研究證據表明，吸入性麻醉藥物七氟烷可能具有較好的心臟保護特性。

［1］BELHOMMED,PEYNETJ,LOUZY M,et al.Evidence for preconditioning by isofluranein coronary artery bypass graft surgery[J]．Circulation,1999,100:II340-II344.

［2］BENNETTSR,GRIFFINSC.Sevoflurane versus isoflurane in patients undergoing valvular cardiac surgery[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2001,15(2):175-178.

［3］YUNTAI Y,LIHUANL.Sevoflurane versus propofol for myocardial protection in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery:a meta—analysis of randomized controlled trials[J]．Chinese Medical Sciences Journal,2009,24(3):133-141.

［4］LANDONIG,BIONDI-ZOCCAIGG,ZANGRILLOA,et al.Desfluraneand sevoflurane in cardiac surgery:a meta analysis of randomized clinical trials[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2007,21(4):502-511.

［5］CUIWEN Y,GONGJ,QIUSHIW.Myocardial protection with sevoflurane in coronary artery bypass grafting surgery[J]．Pakistan Journal of Medical Sciences,2012,28(4):761-766.

［6］CEYHAND,TANRLVERDIB,BILIR A.Comparison of the effects of sevoflurane and isoflurane on myocardial protection in coronary bypass surgery[J]．Anadoiu Kardiyoioji Dergisi-the Anatolian Journal of Cardiology,2011,11(3):257-262.

［7］CROMHEECKES,PEPERMANSV,HENDRICKX E,et al.Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing aortic valve replacement with cardiopulmonary bypass[J]．Anesth Analg,2006,103:289-296.

［8］YUJB,GONGLR,WANG J,et al.Effect of sevoflurane combination with epidural anesthesia on myocardial injury in patients with coronary artery disease undergoing non-cardiac surgery[J]．Saudi Medical Journal,2011,32(10):1009-1016.

［9］BASSUONIAS,AMRYM.Cardioprotective effect of sevoflurane in patients with coronary artery disease undergoing vascular surgery[J]．Saudi Journal of Anaesthesia,2012,6(2):125-130.

［10］ZANGRILLOA,TESTA V,ALDROVANDIV,et al.Volatile agents for cardiac protection in noncardiac surgery:a randomized controlled study[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2011,25(6):902-907.

［11］JAKOBSENCJ,BERGH,HINDSHOLM KB,et al.The influence of propofol versus sevoflurane anesthesia on outcome in 10,535 cardiac surgical procedures[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2007,21(5):664-671.

［12］HERTDE,VLASSELAERSS,BARBED,et al.A comparison of volatile and non volatile agents for cardioprotection during on-pump coronary surgery[J]．Anaesthesia,2009,64(9):953-960.

［13］BIGNAMI E,BIONDIZOCCAI G,LANDONI G,et al.Volatile anesthetics reduce mortality in cardiac surgery[J]．Journal of Cardiothracic and Vascular Anesthesia,2009,23(5):594-599.

［14］CROMHEECKES,PEPERMANSV,HENDRICKX E,et al.Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing aortic valve replacement with cardiopulmonary bypass[J]．Anesthesia and Analgesia,2006,103(3):289-296.

［15］GOZDEMIRM,YETERE,AKCAY M,et al.Comparison of the effect of sevoflurane and desflurane on postoperative arrhythmia and QTdispersion[J]．Central European Journal of Medicine,2010,5(2):209-214.

［16］HEMMERLING TM,MINARDI C,ZAOUTER C,et al.Sevoflurane causes less arrhythmias than desflurane after off-pump coronary artery bypass grafting:a pilot study[J]．Annalsof Cardiac Anaesthesia,2010,13(2):116-122.

［17］ANJ,VARADARAJANSG,NOVALIJA E,et al.Ischemic and anesthetic preconditioning reduces cytosolic[Ca2+]and improves Ca2+responses in intact hearts[J]．American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,2001,281(4):1508-1523.

［18］ZAUGGM,LUCCHINETTIE,SPAHN DR,et al.Volatile anesthetics minimc cardiac preconditioning by priming the activation of mitochondrial KATP channels via multiple sinaling pathways[J]．Anesthesiology,2002,97(1):4-14.

［19］LAMBERTSRR,ONDERWATERG,HAMDANIN,et al.Reactive oxygen species induced stimulation of 5′AMP-activated protein kinase mediates sevoflurane-induced cardioprotection[J]．Circulation,2009,120(11):10-15.

［20］HE W,ZHANGF,WANGSP,et al.Postconditioning of sevoflurane and propofol is associated with mitochondrial permeability transition pore[J]．Journal of Zhejiang University Science,2008,9(2):100-108.

［21］LASINSKA-KOWARA M,ARDEL-RESZKIEWICZE,OWCZUK R.Effects of sevoflurane versus target-controlled infusion of propofol on haemodynamics during elective breast surgery in healthy women[J]．Anestezjologia Intensywna Terapia,2009,41(3):135-139.

［22］JUNSONGG,YUNTAIY,NENGXINF,et al.Sevoflurane postconditioning attenuates reperfusion-induced ventricular arrhythmias in isolated rat hearts exposed to ischemia/reperfusion injury[J]．Molecular Biology Reports,2012,39(6):6417-6425.

［23］FENGJIANGZ,GANGC,CONGCONGC,et al.Sevoflurane postconditioning converts persistent ventricular fibrillation into regular rhythm[J]．European Journal of Anaesthesiology,2009,26(9):766-771.

［24］LORSOMRADEE S,LORSOMRADEE S.The use of a volatile anesthetic regimen protects against acute normovolemic hemodilution induced myocardial depression in patients with coronary artery disease[J]．Asian Journal of Transfusion Science,2009,3(1):10-13.

［25］PAISANSATHANC,LEEM,HOFFMANWE,et al.Sevoflurane anesthesia decreases cardiac vagal activity and heart rate variability[J]．Clinical Autonomic Research,2007,17(6):370-374.

［26］YILDIRIMV,DOGANCIS,AYDINA,et al.Cardioprotective effects of sevoflurane,isoflurane,and propofol in coronary surgery patients:A randomized controlled study[J]．Heart Surgery Forum,2009,12(1):E1-E9.

［27］OZGOKA,KORUK S,KAZANCID,et al.Acomparison of total intravenous anesthesia,sevoflurane,and isoflurane anesthesia for preconditioning in cardiac surgery[J]．Turk Gogus Kalp Damar Cerrahisi Dergisi-Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery,2012,20(2):200-208.

［28］BEINB,RENNERJ,CALIEBED,et al.The effects of interrupted or continuous administration of sevoflurane on preconditioning before cardio-pulmonary bypass in coronary artery surgery:comparison with continuous propofol[J]．Anaesthesia,2008,63(10):1046-1055.

［29］HELLSTROM J,OWALL A,BERGSTROMJ,et al.Cardiac outcome after sevoflurane versus propofol sedation following coronary bypass surgery:a pilot study[J]．Acta Anaesthesiologica Scandinavica,2011,55(4):460-467.

［30］PIRIOUV,MANTZJ,GOLDFARBG,et al.Sevoflurane preconditioning at 1 MAC only provides limited protection in patients undergoing coronary artery bypass surgery:a randomized bi-centre trial[J]．British Journal of Anaesthesia,2007,99(5):624-631.

［31］BIGNAMIE,LANDONIG,GERLIV,et al.Sevoflurane vs.propofol in patients with coronary disease undergoing mitral surgery:a randomised study[J]．Acta Anaesthesiologica Scandinavica,2012,56(4):482-490.

［32］SARKARS,GUHABISWA SR,RUPERTE,et al.Echocardiographic evaluation and comparison of the effects of isoflurane,sevoflurane and desflurane on left ventricular relaxation indices in patients with diastolic dysfunction[J]．Annalsof Cardiac Anaesthesia,2010,13(2):130-137.

［33］LANDONIG,ZANGRILLOA,FOCHIO,et al.Cardiac protection with volatileanestheticsin stentingprocedures[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2008,22(4):543-547.

［34］LANDONIG,GUARRACINOF,BALDASSARRIR,et al.Sevoflurane vs propofol in high risk cardiac surgery:design of the randomized trial"Sevo-Aifa"[J]．Signa Vitae,2011,6(1):36-40.