對乙酰氨基酚導致急性肝衰竭死亡1例

杜靜，朱繼紅

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藥物不良反應

對乙酰氨基酚導致急性肝衰竭死亡1例

杜靜，朱繼紅

對乙酰氨基酚；肝衰竭，急性

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.032

患者，男，22歲，主因發熱3 d于2014年5月22日就診于北京大學人民醫院急診科。患者3 d前無明顯誘因出現發熱，最高體溫 40℃，伴畏寒、寒戰，大汗，伴乏力、納差、惡心、嘔吐，2～3次/d，嘔吐物為胃內容物，伴腹瀉，4～6次/d，為水樣便。自服對乙酰氨基酚效果欠佳，就診于外院查白細胞、血小板進行性減低，對癥治療無好轉轉入我院。既往體健，青霉素過敏。否認疫區、疫源地接觸史。入院查體：T 39℃，P 103次/min，R 24次/min，BP 110/64 mmHg。神清，精神可，雙側眶周充血，心肺腹查體(-)，雙下肢無水腫。實驗室檢查示：血WBC 4.02×109/L，N 0.78，Hb 156 g/L，PLT 28×109/L；ALT 24 U/L,AST 43 U/L，SCr 101 μmol/L，BUN 4.54 mmol/L，Alb 44.3 g/L，TBil 12.1 μmol/L，DBil 5.3 μmol/L；尿蛋白(+)；便常規、CRP、EST、PCT、白細胞分類、外周血涂片、DIC全項、免疫抗體、甲狀腺功能大致正常；X線胸片、腹部超聲未見異常。診斷為“發熱原因待查；感染病疾病？血液系統疾病？血小板減少”。入院后予抗感染、物理降溫、升白細胞及對癥支持治療，病情無顯著變化。25日患者上廁所時突發抽搐，意識不清，轉入搶救室。查體：T 39℃，P 150次/min，R 51次/min，BP 170/90 mmHg。神志不清，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在，結膜充血，心、肺、腹、神經系統查體(-)。予吸氧、心電監測、禁食、補液、營養支持、抗感染、物理降溫等對癥支持治療。輔助檢查：pH<6.8，PCO242 mmHg，PO261 mmHg，LAC>15 mmol/L，ALT 587 U/L，AST 3106 U/L，CK 7485 U/L，SCr 158 μmol/L，Alb 29.0 g/L，TBil 15.6 μmol/L，DBil 11.2 μmol/L；PT 14.8 s，APTT 67.3 s，Fib 70 mg/ml，FDP 299.6 μg/ml，D-dimer 59.6 μg/ml。追問病史，患者在就診我院前2 d內曾口服對乙酰氨基酚緩釋片(商品名：泰諾林；生產廠家：上海強生制藥有限公司；規格：0.65 g) 12片(共7.8 g)。診斷為“發熱原因待查，病毒性感染可能性大，嗜血綜合征不除外，藥物性肝損害，多器官功能衰竭”。當晚22∶10患者出現室性逸搏，心肺復蘇無效死亡。7月1日尸檢報告示，患者直接死亡原因為急性亞大片性肝壞死致急性肝功能衰竭，導致全身廣泛性出血，多器官功能衰竭；嗜血綜合征導致多臟器功能受損促進死亡。

討 論 對乙酰氨基酚(acetaminophen，paracetamol，APAP)屬于乙酰苯胺類，通過抑制中樞神經系統環氧化酶，阻斷前列腺素合成，影響下丘腦體溫調節中樞，發揮解熱鎮痛作用。該藥口服易吸收，攝入治療劑量90 min后血藥濃度達峰值；攝入大劑量，血藥濃度在4 h達高峰；吸收后在體內分布均勻，血漿蛋白結合率約25%；85%～90%在肝臟內與葡萄糖醛酸及硫酸結合，轉變為無活性的代謝產物，經腎臟排泄；10%進入肝微粒體細胞色素P450酶系統代謝為對肝臟有毒性的中間產物N-乙酰苯亞胺基醌(NAPQI)，后者在肝細胞內進一步與谷胱甘肽(GSH)結合，失去活性由腎排出；小部分以原形經腎臟排泄；該藥的半衰期為2.0～2.5 h，肝損傷時可超過4 h[1～3]。

雖然在生產商推薦的治療劑量(1～4 g/d)，間隔4～6 h以上，用藥不超過5 d使用APAP通常是安全的，但超劑量或長期使用可導致藥物性肝損害，甚至肝功能衰竭及死亡。過量服用該藥，導致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路飽和，大量APAP經細胞色素P450系統代謝產生NAPQI，導致GSH被迅速消耗；當GSH儲存量下降至正常的30%以下時，未與其結合的NAPQI會與肝細胞的大分子共價結合而導致肝細胞損害和壞死。此外，GSH耗竭進一步促進肝固有免疫的氧化應激、應激蛋白和基因轉錄介質的激活及其他改變，加重肝細胞損害和壞死[3，4]。APAP引起肝損害的發生及嚴重程度與攝入該藥的劑量密切相關，但其中毒劑量并非是固定的[5]。攝藥方式、年齡、飲酒史、營養狀況、合并用藥情況及肝臟疾史等諸多因素通過不同的機制，如降低肝細胞葡萄糖醛酸化及硫酸化能力、減少GSH儲備量、增強細胞色素P450 CYP2E1酶活性等影響該藥的敏感度[6]。攝入過量APAP引起肝損傷的時間約在服藥后48～72 h[1]。本病例患者既往體健，發病后2 d內攝入對乙酰氨基酚緩解片7.8 g，入院常規檢查肝功能未見異常，3 d后復查生化示急性肝損傷；同時患嗜血綜合征(該病可導致肝損害)，二者共同作用導致患者急性肝衰竭而死亡。

APAP作為解熱鎮痛的非處方藥，在臨床中被廣泛應用。但不良的用藥方式(如本病例中患者短時間內大量服用)，及用藥期間飲酒、合并使用其他肝毒性藥物等原因導致該藥引起的急性肝衰竭逐年增加；2012年美國急性肝衰竭研究組調查顯示，APAP所致的急性肝衰竭占急性肝衰竭病因的46%。因此，臨床醫師及臨床藥師應加強患者安全用藥的宣傳教育，不得隨意增加用藥劑量、縮短用藥間隔時間、同時使用多種含APAP成分藥品及用藥期間飲酒、服用其他肝毒性藥物，肝腎功能不全者應慎用本藥，以減少APAP所致急性肝衰竭的發病率。

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100044 北京大學人民醫院急診科

朱繼紅，E-mail:zhujihong64@sina.com

2014-10-21)