白喉烏頭及其炮制品對佐劑致類風濕性關節炎大鼠的實驗研究

楊俊玲， 盧 軍， 劉 晶， 趙翡翠， 聶繼紅*

（1.新疆醫科大學，新疆烏魯木齊830011；2.新疆醫科大學附屬中醫醫院，新疆烏魯木齊830000）

［科研報道］

白喉烏頭及其炮制品對佐劑致類風濕性關節炎大鼠的實驗研究

楊俊玲1， 盧 軍2， 劉 晶2， 趙翡翠2， 聶繼紅2*

（1.新疆醫科大學，新疆烏魯木齊830011；2.新疆醫科大學附屬中醫醫院，新疆烏魯木齊830000）

目的 探討白喉烏頭及其炮制品對佐劑致類風濕性關節炎大鼠的影響。方法 本研究應用足趾容積測定儀檢測致炎前和致炎后第7、14、21、28天大鼠致炎側的關節腫脹度；通過X光片，觀察其骨性變化，并對實驗室常規指標進行檢測分析；應用HE染色觀察SD大鼠滑膜組織的病理學改變，并進行病理學評分；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測定血清中C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、皮質醇（Hydrocortisone）水平。結果 造模7 d后，與對照組相比，模型組大鼠關節腫脹度顯著增加；給藥21 d后，與模型組相比，各給藥組關節腫脹度顯著降低，其中以加輔料共煮法高劑量組腫脹度下降最明顯 （P＜0.01）；給藥21 d后，給藥組白喉烏頭生品和加輔料共煮法炮制品與高壓蒸法和加熱水煮法炮制品間有差異 （P＜0.05），但各劑量組間差異無統計學意義；血常規檢測結果表明，與對照組相比，模型組各細胞總數明顯增加；與模型組相比，各給藥組細胞計數顯著降低 （P＜0.05），且各給藥組間細胞計數有統計學差異 （P＜0.05），但同一組內不同劑量間無統計學差異；X光片結果，與對照組比較，模型組關節炎大鼠軟組織腫脹明顯，關節間隙狹窄甚至消失，關節面模糊；各給藥組與模型組相比，上述病變癥狀較輕；各給藥組間相比，病變程度亦有差異，但同一組不同劑量間無明顯差異；HE染色結果顯示，與對照組相比，模型組滑膜細胞過度增生，關節間隙狹窄甚至消失；與模型組相比，給藥組加輔料共煮法具有統計學差異；各給藥組相比，加輔料共煮法與高壓蒸法中劑量組具有統計學差異，與其他組間無統計學差異；血清學檢測結果顯示，與對照組相比，模型組皮質醇水平降低，CRP水平升高；各給藥組與模型組相比，皮質醇水平升高、CRP水平降低 （P＜0.05）；各給藥組比較，CRP水平有統計學差異 （P＜0.05），其中加輔料共煮法高劑量組與其他給藥組差異較顯著。結論 白喉烏頭及其炮制品對佐劑致類風濕性關節炎大鼠有不同程度的治療作用，且綜合上述各指標的檢測結果顯示，白喉烏頭以加輔料共煮方法制備的炮制品在治療類風濕性關節炎方面效果較顯著。

白喉烏頭；炮制品；類風濕性關節炎；滑膜組織；CRP；皮質醇水平

1 實驗材料

1.1 藥物及試劑 白喉烏頭，采于新疆伊犁州尼勒克縣，經新疆醫科大學附屬中醫醫院李永和主任中藥師鑒定為毛茛科植物白喉烏頭（Aconitum leucostomum Worosch.）的干燥根；草烏及制草烏 （購自安徽賀林中藥飲片科技有限公司，生產批號120302）；醋酸地塞米松片 （天津藥業集團新鄭股份有限公司，批號140421）；弗氏完全佐劑CFA（美國Sigm公司，批號101M8711）；血球試劑 （DREW Scientific，INC，KITCODE 030946022）；ELISA試劑盒：C反應蛋白試劑盒 （CSB-E07922r），類風濕因子試劑盒（CSB-E13666r），皮質醇試劑盒 （CSB-E05112r），均購自武漢華美生物工程有限公司。

1.2 實驗動物 由新疆維吾爾自治區實驗動物研究中心提供（許可證號SCXK［新］2011-0003），清潔級Sprague-

Dawley（SD）大鼠180只，體質量180～220 g，雌雄各半。

1.3 實驗儀器 Leica Microsystems CMS GmbH DM 3000（德國Leica Microsystems公司）；飛利浦數字化拍片機（DigitalDiagnost3，Hamburg/Germany）；美國HEMAVET 950FS系列五分類動物血液分析儀（DREW Scientific，INC）；PV-200足趾容積測定儀 （成都泰盟科技有限公司）；洗板機、酶標儀 （賽默飛世爾科技公司）。

2 實驗方法

2.1 白喉烏頭炮制品的制備［6-9］參照藥典 （加熱水煮法）、文獻 （高壓蒸法）報道及新疆哈薩克族民間炮制方法 （加輔料共煮法）進行炮制。加熱水煮法：取凈白喉烏頭，用水浸泡使其內無干心，加水煮至切開斷面無白心、口嘗微有麻舌感時，晾至六成干后切薄片，70℃低溫烘干，備用。高壓蒸法：將凈白喉烏頭清洗、悶潤，126℃，0.15 MPa下蒸制90min，取出晾至六成干后切片，70℃低溫烘干，備用。加輔料共煮法：凈白喉烏頭用水泡至無苦味，加入8%甘草和10%黑豆漿與其共煮至內無白心、口嘗微有麻舌感為度，取出晾至六成干后切片，70℃低溫烘干，備用。

2.2 白喉烏頭藥材及其炮制品水煎液的制備［10］取白喉烏頭及其三種炮制品，草烏、制草烏各1 000 g，以8倍量水浸泡1 h后文火煎30 min，4層紗布濾過，依次煎煮3次，合并濾液；加入40%水煎液體積的95%乙醇溶液，4℃冰箱內靜置2 d，以2 000 r/min轉速離心10 min，上清液置于恒溫（65℃）水浴鍋內濃縮，備用 （3 g生藥/mL）。

2.3 佐劑性關節炎大鼠模型建立［11］及分組給藥 SD大鼠180只，雌雄各半，除對照組10只注射0.1 mL生理鹽水外，其余各鼠均于左后足跖皮內注射0.1 mL弗氏完全佐劑致炎，注射前用75%乙醇輕拭注射部位，造模7 d后按足趾容積從中篩選140只 （造模成功且組間無差異的）并隨機分為模型組、白喉烏頭、加熱水煮法炮制品、加輔料共煮法炮制品、高壓蒸法炮制品、草烏、制草烏中、高劑量組及陽性組；并于分組當天測完足趾容積后開始灌胃給藥，每天1次，連續灌胃23 d。

3 觀察項目及檢測方法

3.1 關節腫脹度的測定在致炎前和致炎后第7、14、21、28天，分別測定大鼠致炎側 （左后足）足趾容積，應用大鼠足趾容積測定儀進行測定［12］，結果以左后足踝關節以下排開水的體積表示，每周1次，求出關節腫脹度 （ΔmL=致炎后容積-致炎前容積）［13］。

在每年的東北季風期間，陽西電廠附近的海況一般浪高1～3m，受持續的東北季風影響，陽西電廠的部分燈浮標也逐浙偏離位置。陽西電廠的1號、4號、6號、10號燈浮都曾經受東北季風的影響而發生過移位。

3.2 血常規［14］及炎性因子的測定［15-18］末次給藥2 h后，腹主動脈采血檢測白細胞總數 （WBC）、中性粒細胞（NE）、單核細胞數 （MO）、淋巴細胞總數 （LY）及通過ELISA方法，測定類風濕因子（rheumatoid factor，RF）、C反應蛋白（C-reactionprotein，CRP）、皮質醇（Hydrocortisone）水平的變化。

3.3 大鼠踝關節X線片及組織病理學觀察［19-23］將各組大鼠麻醉后置于X線下拍片，觀察軟組織腫脹程度、關節間隙大小、骨侵蝕變化等情況并進行關節評分［24］。

摘取大鼠左側踝關節處的滑膜組織通過HE染色，觀察其病理變化并進行病理評分。踝關節病理評分主要從滑膜細胞增生、血管擴張、炎性浸潤評分［24］。

3.4 統計學方法 連續型變量服從正態分布，采用均數加減標準差表示；組間比較，采用單因素方差分析；不符合正態分布的數據采用中位數及四分位間距M（P25，P75），組間比較采用非參數Kruskal-Wallis檢驗。關節腫脹度采用重復測量方差分析。所有數據采用SPSS 21.0統計軟件處理，雙側檢驗，α=0.05為檢驗水準，P＜0.05為差異有統計學意義。

4 結果

4.1 關節腫脹度測定結果 造模7 d后，與對照組相比，模型組大鼠關節腫脹度顯著增加，視造模成功；第14、21和28天后，其他各給藥組關節腫脹度顯著低于模型組，其中以加輔料共煮法高劑量組腫脹度下降較明顯 （P＜0.01）；且第28天，給藥組白喉烏頭生品與高壓蒸法和加熱水煮法間有統計學差異 （P＜0.05），加輔料共煮法與高壓蒸法和加熱水煮法間亦有統計學差異 （P＜0.05），其他給藥組間無統計學意義。詳見圖1。

圖1 各組大鼠給藥后關節腫脹度的變化 （n=10）

4.2 血常規檢測結果 檢測結果表明，與對照組相比，模型組各組的白細胞總數、中性粒細胞、淋巴細胞總數和單核細胞數細胞計數明顯增加 （P＜0.05）。與模型組相比，給藥組白細胞總數、淋巴細胞總數細胞計數除制草烏高劑量組無統計學差異，其他給藥組均顯著降低 （P＜0.05）（圖2、圖4），但同一組內不同劑量間無統計學差異；中性粒細胞和單核細胞數細胞計數中，模型組除與白喉烏頭生品高劑量、高壓蒸法中劑量、加水共煮法中劑量及草烏高劑量組有差異，與其他給藥組無統計學差異，詳見圖3、圖5。

圖2 給藥21 d后白細胞總數計數的變化

圖3 給藥21 d后中性粒細胞計數的變化

圖4 給藥21 d后淋巴細胞總數計數的變化

4.3 X-光片結果 X-光片評分及拍攝的圖片結果顯示，與對照組比較，模型組關節炎大鼠軟組織腫脹明顯，關節間隙狹窄甚至消失，關節面模糊，甚至出現部分骨侵蝕現象；

圖5 給藥21 d后單核細胞數計數的變化

各給藥組與模型組相比，上述病變程度明顯減輕，其中以加輔料共煮法炮制品和加熱水煮法制得的炮制品病變程度較輕，；各給藥組間相比，在關節軟組織腫脹差異中，加輔料共煮法炮制品和加熱水煮法制得的炮制品與高壓蒸法炮制品間有明顯的差異。詳見表1、圖6。

表1 佐劑性關節炎大鼠X光片評分結果比較

表1 佐劑性關節炎大鼠X光片評分結果比較

注：與對照組比較，*P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05；各給藥組比較，與高壓蒸法 （高）比較，*P＜0.05；與高壓蒸法

組別 例數 軟組織腫脹 關節間隙 骨侵蝕對照組10 1.8±0.63 1.7±0.67 1.8±0.79 10 0.2±0.42 0.1±0.32 0模型組 10 2.5±0.53* 1.9±0.88*2.0±0.82*陽性組 10 1.4±0.97 1.0±0.67 1.1±0.99白喉烏頭（高） 10 1.9±0.74 1.4±0.97 1.3±0.67白喉烏頭（中） 10 2.2±0.63 1.5±0.71 1.4±1.17加輔料共煮（高） 10 1.5±0.71#*△1.1±0.99#1.3±0.95加輔料共煮（中） 10 1.7±0.95#*△1.3±0.95 1.3±0.95高壓蒸法（高） 10 2.4±0.7 1.7±0.95 1.6±1.17高壓蒸法（中） 10 2.5±0.71 1.8±1.03 1.6±0.84加熱水煮法（高） 10 1.6±0.97#*△1.1±0.57#1.3±0.48加熱水煮法（中） 10 1.8±1.03#△ 1.4±1.07 1.3±1.06生草烏（高） 10 2.1±0.74 1.9±0.74 1.6±0.84生草烏（中） 10 2.3±0.82 2.0±0.82 1.8±0.79制草烏（高） 10 1.9±0.88 1.7±0.67 1.5±0.85制草烏（中）

（中）比較，△P＜0.05

4.4 大鼠滑膜組織HE染色結果 滑膜組織HE染色結果顯示，與對照組相比，模型組滑膜細胞過度增生；與模型組相比，給藥組中加輔料共煮法與其具有統計學差異；各給藥組相比，加輔料共煮法炮制品與高壓蒸法中劑量組炮制品具有統計學差異，其他各組間無統計學差異。詳見表2、圖7。

圖6 各組X光片結果的比較

表2 滑膜組織HE染色結果病理評分表

表2 滑膜組織HE染色結果病理評分表

注：與對照組比較，*P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05；與高壓蒸法 （中）比較，*P＜0.05；與加輔料共煮 （中）比較，△P＜0.05

例數 滑膜增生 血管擴張增生組別炎性浸潤對照組10 0.3±0.48 0.4±0.52 0.5±0.53模型組 10 2.0±0.67* 1.7±0.82* 2.3±0.82*陽性組 10 1.3±0.48 0.8±0.42 1.3±0.48白喉烏頭（高） 10 1.6±0.84 1.2±0.42 1.8±0.79白喉烏頭（中） 10 1.6±0.7 1.2±0.63 1.7±0.67加輔料共煮（高） 10 1.2±0.42#* 1.0±0.47#* 1.4±0.7#*加輔料共煮（中） 10 1.3±0.82#* 0.8±0.63#* 1.5±0.53#*高壓蒸法（高） 10 1.9±0.99 1.5±0.71△ 1.9±0.88高壓蒸法（中） 10 2.0±0.82 1.6±0.52 2.2±0.63加熱水煮法（高） 10 1.3±0.82#* 1.4±0.52△ 1.7±0.48加熱水煮法（中） 10 1.5±0.71 1.3±0.48 1.6±0.7#生草烏（高） 10 1.8±0.92 1.5±0.71 1.9±0.74生草烏（中） 10 1.7±0.67 1.4±0.7 1.7±0.82制草烏（高） 10 1.6±0.52 1.1±0.74 1.6±0.7制草烏 （中）10 1.6±0.7 1.1±0.74 1.5±0.97

4.5 血清中RF、CRP、皮質醇等的檢測結果 血清學檢測結果顯示，與對照組相比，模型組皮質醇水平降低，CRP水平升高；各給藥組與模型組相比，皮質醇水平升高、CRP水平降低 （P＜0.05）；各給藥組比較，皮質醇水平無統計學差異，CRP水平有統計學差異 （P＜0.05），其中加輔料共煮法高劑量組與其他給藥組差異較顯著 （見表3）。經檢測，RF水平普遍較低甚至低于最低檢測限，有待繼續檢測，數據未列出。

圖7 佐劑性關節炎大鼠HE染色 （×100）

表3 血清中皮質醇、C反應蛋白的檢測結果

表3 血清中皮質醇、C反應蛋白的檢測結果

注：與對照組比較，*P＜0.05；與模型組比較，#P＜0.05；與加輔料共煮 （高）比較，*P＜0.05

組別 劑量/（g.kg-1） 動物數/只 皮質醇/（ng.m L-1） C反應蛋白/（ng.mL-1）對照組 — 10 45.42±13.47 119.03±33.11#模型組 — 10 34.29±7.24 327.67±81.89*#陽性組 0.006 10 46.69±16.86 153.85±68.85#白喉烏頭（高） 0.4 10 59.18±10.31*# 232.89±44.93*#*白喉烏頭（中） 0.2 10 58.46±8.22# 157.79±31.09#加輔料共煮（高） 1.2 10 43.76±19.28 96.99±30.62#加輔料共煮（中） 0.6 10 54.36±13.69# 222.3±65.99*#*加熱水煮法（高） 1.0 10 48.82±18.48# 192.76±43.03*#*加熱水煮法（中） 0.5 10 62.97±4.58*# 527.88±88.7*#*高壓蒸法（高） 5.44 10 60.23±11.31*# 206.25±48.76*#*高壓蒸法（中） 2.72 10 66.81±3.33*# 182.25±51.33*#*生草烏（高） 1.3 10 60.34±4.01*# 198.73±38.1*#生草烏（中） 0.65 10 55.06±5.76# 211.01±44.74*#制草烏（高） 4.0 10 51.81±7.4# 162.06±29.68#制草烏（中） 2.0 10 62.24±8.1*# 103.85±25.33#

5 討論

類風濕性關節炎是一種以慢性、破壞性關節滑膜炎為主要特征的系統性免疫疾病［25］，現階段對其病因病機的研究仍在繼續，治療方法也僅限于抗炎和對癥治療［26-27］，運用動物模型篩選治療該病的方法及藥物具有重要的意義。佐劑誘導的關節炎模型，既能體現關節局部的炎癥反應，又有其全身的癥狀表現，更重要的是其病理及免疫學指標與人類風濕性關節炎有許多相似之處，是研究類風濕性關

節炎及篩選抗炎免疫藥物的較理想動物模型之一［28］。本研究建立SD大鼠佐劑性關節炎模型，在藥物干預前通過比較造模前后關節腫脹度的變化，評價模型是否成功。

由于本研究中白喉烏頭及其炮制品在臨床中暫未使用，故依據前期的毒性試驗LD50值［29］和該實驗預實驗結果，設定本次各給藥組劑量。各組高劑量為其1/5的LD50，中劑量為其1/10的LD50。與已有藥典規定的制草烏的劑量相比，白喉烏頭中劑量相當于制草烏的1倍，加熱水煮法中劑量相當于制草烏的2倍，高壓蒸法中劑量相當于制草烏的9倍，加輔料共煮法中劑量相當于制草烏的2倍。相比之下，高壓蒸法提取物毒性較小，但藥效也較差；而加輔料共煮法在毒性與其他炮制品相當的前提下發揮了較好的藥效，對于其成分的研究有待繼續。同時，由于白喉烏頭的毒性成分可能與制草烏不同，故在劑量方面必然會有差異，對于其毒性成分及安全性的考察后期也會繼續深入研究。

本研究采用佐劑誘導的關節炎模型，通過足趾容積測定儀測量SD大鼠造模前后的足趾容積，以關節腫脹度的變化情況評價炎癥的發展程度，結果顯示，造模7 d后，各造模組大鼠足趾紅腫較明顯；給藥21 d后，各給藥組關節腫脹度與模型組有顯著性差異，其中以加輔料共煮法高劑量組腫脹度下降最明顯；X-光片結果顯示，與對照組比較，模型組關節炎大鼠軟組織腫脹明顯，關節間隙狹窄甚至消失，關節面模糊；各給藥組與模型組相比，上述病變程度明顯減輕；各給藥組間相比，部分關節軟組織腫脹有統計學差異；滑膜組織HE染色結果顯示，與對照組相比，模型組滑膜細胞過度增生；與模型組相比，給藥組中加輔料共煮法與其具有統計學差異；各給藥組相比，加輔料共煮法炮制品與高壓蒸法中劑量組炮制品具有統計學差異，其他各組間無統計學差異。綜合上述各指標的檢測結果，認為白喉烏頭及其炮制品對佐劑性關節炎模型大鼠類風濕關節炎有一定的治療作用，且以加輔料共煮法制得的炮制品高劑量組治療效果較顯著，推測可能與其炮制時所加的輔料甘草和黑豆有關。研究發現，甘草具有清熱解毒、抗炎、免疫調節等作用，其中起抗炎作用的成分可能與甘草黃酮、甘草多糖等有關［24］，而且，甘草本身還具有緩和藥性的作用，對于白喉烏頭的減毒也會起到一定的作用；而黑豆的藥理作用表明其具有抗腫瘤，調節免疫的作用［30］，故兩者與具有毒性的白喉烏頭一起共煮，無疑會起到協同作用，充分的驗證了中藥炮制減毒的機理。

目前研究對于類風濕性關節炎的診斷指標未見統一報道，特征性指標和輔助性診斷指標也有很多，故不能以其中的某一項作為最終的診斷結果，所以對于類風濕性關節炎的早期診斷、治療及藥物篩選無疑是一障礙。另外，通過本次研究發現，外在炎性癥狀的輕重并不等同于內在炎性因子檢測結果的高低，且各檢測結果很大程度上受炎癥活動期的影響。

綜上所述，本實驗結果表明，白喉烏頭及其炮制品對類風濕性關節炎的治療確有效果，其中，以加輔料共煮法制得的炮制品治療效果最佳，說明其內可能存在有效的抗類風濕活性物質，具有深入研究的現實意義。

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R283

B

1001-1528（2015）11-2495-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.035

2015-04-07

國家自然科學基金資助項目 （81160498）

楊俊玲 （1989—），女，碩士生，研究方向為中藥學。Tel：13699379849，E-mail：1250292504@qq.com

*通信作者：聶繼紅 （1962—），女，教授，主任藥師，從事中藥復方制劑的新藥研發。Tel：（0991）5810646，E-mail：xjnjh411@163.com