四妙君逸軟膏制劑處方篩選研究

彭思源， 何 群*， 陳光宇， 何永恒， 任樹青， 謝名君

（1.湖南中醫藥大學，湖南長沙410208；2.湖南中醫藥大學第二臨床醫學院，湖南長沙410004）

四妙君逸軟膏制劑處方篩選研究

彭思源1， 何 群1*， 陳光宇1， 何永恒2， 任樹青1， 謝名君1

（1.湖南中醫藥大學，湖南長沙410208；2.湖南中醫藥大學第二臨床醫學院，湖南長沙410004）

目的 通過四妙君逸軟膏制劑輔料的篩選研究，確定最佳處方組分的種類及配比，為成型工藝奠定基礎。方法以軟膏的均勻、細膩、涂展性、稠度為評價指標，采用正交設計試驗法對結果作等級一致性檢驗，選擇最優制劑處方。結果 最佳制劑處方為乳化劑十二烷基硫酸鈉 （1.0%）、保濕劑甘油 （9.0%）、油性基質單硬脂酸甘油酯（18.6%）。結論 按此處方所制成的四妙君逸軟膏具有最優成型性。

四妙君逸軟膏；制劑處方；正交設計試驗；等級一致性檢驗

四妙君逸軟膏處方來源于湖南中醫藥大學第二臨床醫學院著名中醫肛腸科專家何永恒教授創制的治療肛門術后傷口疼痛的臨床經驗方，由三七、延胡索、花椒和沒藥四味中藥材組成，具有行氣活血、止痛、止血生肌的作用，但其以往都是采用超微粉末制成的散劑，噴灑給藥時存在劑量不固定、損耗大、有效成分含有量低、藥效不穩定等缺點，故針對臨床提出的 “在換藥的同時涂在紗布條上塞入肛門內”的局部外用劑型的要求，現已將噴散制成軟膏。藥效及臨床試驗表明［1］，本軟膏具有局部和中樞鎮痛的雙重作用［2］，用于各種肛腸病手術后鎮痛及創面換藥，促進傷口愈合，療效顯著［3］。經過反復考察，前期篩選出了該軟膏劑的最優成型工藝，使其適合于工業化生產，在按 《中國藥典》［4］一部附錄軟膏劑項下質量標準逐項檢查，結果皆符合規定的基礎上，本實驗以軟膏的均勻、細膩、涂展性、稠度為評價指標，采用正交設計試驗法，對實驗結果作等級一致性檢驗，選擇最優制劑處方輔料種類，以使該軟膏制劑組方更加合理。

1 實驗儀器、藥材與試劑

AR124CN電子分析天平 （奧豪斯儀器上海有限公司）；HH-600三用恒溫水箱 （金壇市神科儀器廠）；YL-41-160100D電子天平 （賽多利斯科學儀器北京有限公司）；RE-5299旋轉蒸發儀 （鞏義市予華儀器有限責任公司）；MH-1000電熱套 （北京科偉永興儀器有限公司）；DZF-6020AB真空干燥箱 （北京中興偉業儀器有限公司）；RHP-400打粉機 （浙江永康市榮潔工貿有限公司）；ZHR-5A錐入度計 （鄭州明天儀器設備有限公司）。三七超微粉 （湖南省衡東中藥飲片廠，批號90121129）；沒藥 （湖南省松齡堂中藥飲片有限公司，批號100501）；延胡索 （湖南三湘中藥飲片有限公司，批號2012110603）；花椒 （湖南新匯制藥有限公司，批號131202）。鄰苯二甲酸二乙酯 （天津市光復精細化工研究所）；甘油 （天津市北聯精細化學開發有限公司）；單硬脂酸甘油酯 （湖南爾康制藥有限公司）；十二烷基硫酸鈉 （湖南爾康制藥有限公司）；吐溫-80（廣東光華科技股份有限公司）；司盤-80（鄭州超凡化工有限公司）；丙二醇 （湖南匯虹試劑有限公司）；硬脂酸（湖南華日制藥有限公司）；十六醇 （上海貝特化工有限公司）；尼泊金乙酯 （鄭州鴻祥化工有限公司）；白凡士林（長沙雨花消毒藥有限公司）；液體石蠟 （衡陽市凱信化工試劑有限公司）；肉豆蔻酸異丙酯 （上海中原化工實業有限公司）；聚氧乙烯氫化蓖麻油 （廣州宇泰化工科技有限公司）；蒸餾水 （自制）。

2 藥材的提取［5-8］

2.1 花椒油的提取 將花椒粉碎，過20目篩，取粗粉200 g，加6倍量蒸餾水，浸泡30 min后用蒸餾法提取花椒揮發油，加熱提取6 h，放冷12 h，用乙醚萃取3次，每次20 mL，濃縮回收乙醚，即得，避光保存。

2.2 延胡索的提取 將延胡索粉碎，過20目篩，取粗粉400 g，加8倍量60%乙醇浸泡30 min，水浴提取1.5 h，趁熱過濾，反復提取3次，合并濾液，濃縮回收乙醇 （每1 mL含原藥0.35 g），濕法上樣，裝HPD-100大孔樹脂柱，吸附速率4 BV/h，再用8 BV蒸餾水洗滌除雜，最后用8 BV 60%乙醇洗脫，得延胡索純化物溶液，濃縮回收乙醇，

濃縮液于60℃水浴中加熱，繼續濃縮至稠浸膏，減壓干燥，得延胡索干浸膏，研細過100目篩，即得。

2.3 三七的提取 稱取三七超微粉200 g，加10倍量70%乙醇，浸泡30 min后回流提取1.5 h，趁熱抽濾，反復提取2次，合并濾液，濃縮回收乙醇 （每1 mL含原藥0.25 g），濕法裝樣，裝 HPD-100大孔樹脂柱，吸附速率 4 BV/h，加蒸餾水洗滌除雜至Molish反應呈陰性，最后用7～8 BV 70%乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇，濃縮液于60℃水浴中加熱，繼續濃縮至稠浸膏，減壓干燥，得三七干浸膏，研細過100目篩，得三七浸膏粉。

2.4 沒藥的提取 稱取沒藥100 g，加95%乙醇800 mL，浸泡30 min后回流提取3次，每次1.5 h，趁熱抽濾，合并濾液，濃縮至無醇味，濃縮液置于蒸發皿中，于60℃水浴鍋上加熱濃縮至浸膏，烘箱中烘干，研細過100目篩，得沒藥粉末。

3 試驗方法與結果［9］

3.1 四妙君逸軟膏制備的基本方法 （1）稱取保濕劑、乳化劑以及防腐劑適量，混合，置于99℃水浴上溶解；（2）稱取油性基質白凡士林與液體石蠟適量，混合，置于75℃水浴上溶解； （3）稱取處方量的三七、沒藥和延胡索，加入肉豆蔻酸異丙酯 （IPM）和聚氧乙烯氫化蓖麻油（RH-40），置于75℃水浴上溶解，攪拌均勻； （4）取IPM、RH-40與處方量的花椒揮發油，攪拌均勻后與三七、沒藥和延胡索提取物混合，再緩慢加入先前預熱好的蒸餾水，邊加邊攪拌，待冷卻至室溫后，加入保濕劑、乳化劑以及防腐劑攪拌20m in，最后倒入白凡士林與液體石蠟，室溫下攪拌均勻，即得四妙君逸軟膏。

3.2 四妙君逸軟膏輔料組方正交設計試驗方案 《中國藥典》2010年版一部附錄［4］規定，軟膏劑基質的選用應根據醫療要求及皮膚患處的生理病理狀況來決定。理想的基質應符合下列要求 （1）具有適宜的稠度、黏著性和涂展性，無刺激性，不妨礙皮膚的正常功能與傷口的愈合；（2）能與藥物的水溶液或油溶液互相混合，并吸收分泌液；（3）能作為藥物的良好載體，有利于其釋放和吸收； （4）不與藥物發生配伍禁忌，性質穩定； （5）易洗除，不污染衣物，因此基質的種類、組成、配比等對軟膏劑的成型性影響很大。根據前期研究，已初步確定處方中防腐劑尼泊金乙酯、IPM、RH-40、白凡士林、液體石蠟的用量，故本實驗對乳化劑種類及用量、保濕劑種類、固體油性基質種類進行篩選，以軟膏的均勻、細膩、涂展性、稠度為評價指標，選用L9（34）正交設計試驗表安排實驗，對結果作等級一致性檢驗，選擇最優制劑處方，因素水平表見表1。

表1 四妙君逸軟膏輔料組方正交設計試驗因素水平

3.3 四妙君逸軟膏成型性考察指標 （1）稠度：按照四妙君逸軟膏輔料組方的試驗設計及基本制備方法，制備9種樣品，在25℃下以數顯型錐入度計插入顯示結果來評定各樣品稠度，并對結果進行方差分析，結果見表2～4；（2）涂展性：用玻璃棒涂展時，軟膏均勻細膩，不黏玻璃棒，由差至好排列，共分成1～9個等級；（3）均勻性：所制備的軟膏均勻，顏色一致，由差至好排列，共分成1～9個等級；（4）細膩程度：所制備的軟膏潤滑程度、涂在皮膚上無顆粒感，無肉眼可見異物，由差至好排列，共分成1～9個等級。然后，對其進行等級一致性檢驗，見表5。

3.4 試驗結果及統計分析 按照 “3.1項”下方法制備四妙君逸軟膏，采用 “3.3項”下指標進行評價或測定，定量資料 （稠度）測定結果見表2～4，等級資料評價結果見表5。由表可知，以稠度為考察指標時，各因素作用主次順序為A＞C＞B＞D，根據因素間方差分析，因素A、C有統計學意義 （P＜0.05），而因素B沒有統計學意義 （P＞0.05）；根據水平間方差分析，因素A選取2水平或3水平均無統計學意義，但考慮到2水平僅需十二烷基硫酸鈉一種輔料，而3水平吐溫-80：司盤-80（2：1）需要兩種輔料，并且需混合，在經濟成本與工業生產方面，2水平都優于3水平，故選擇2水平為最佳水平，即乳化劑選為十二烷基硫酸鈉；因素C選取2水平，即固體油性基質選為單硬脂酸甘油酯；因素B沒有統計學意義，故可選取任意水平。

表2 正交試驗稠度測定結果

表3 正交試驗稠度結果方差分析

表4 正交設計實驗水平間方差分析

表5 正交試驗結果等級一致性檢驗分析

然后，將表5中等級和Ri及等級和平方Ri2數據代入下列公式。

在本實驗中，m=3、n=9、S=396、χ2=17.6、υ=8，查表=15.51，可知χ2＞，即P＜0.05。結果表明，差異有統計學意義，即涂展性、均勻、細膩這三方面有顯著性差異 （可認為其等級有一致性的傾向或最優組別），其中以第4組的等級和最大，而且將軟膏放置在常溫（30℃）下時，僅有第4組軟膏仍保持良好的成型性，故選擇第4組，即以十二烷基硫酸鈉為乳化劑 （1.0%）、甘油為保濕劑 （9.0%）、單硬脂酸甘油酯 （18.6%）為固體油性基質時，軟膏組分種類最佳。

3.5 驗證試驗 按優選的處方制備3批四妙君逸軟膏，按“3.3”項下方法進行成型性考察，結果見表6。由表可知，該制備方法與正交試驗結果基本一致，其中稠度的RSD為0.39%，表明該工藝合理可行，穩定性、重復性較好。

表6 四妙君逸軟膏正交試驗驗證結果

4 小結與討論

根據 《中藥藥劑學》（第九版）教材［10］規定，一般軟膏要求稠度在常溫下的插入度在100～300（Abs）之間，乳膏在200～300（Abs）之間，而本實驗軟膏的插入度均在300以上，原因是其應用特點為 “在換藥的同時涂在紗布條上，塞入肛門內”。因此，臨床醫生要求軟膏在其他條件均滿足的基礎上，稠度越大越好，故本實驗以稠度大者為佳。

本實驗通過對軟膏劑的乳化劑、保濕劑和油性基質這三種組分進行正交設計試驗，以軟膏的均勻、細膩、涂展性、稠度為評價指標，對實驗結果作等級一致性檢驗，以選擇最優軟膏輔料。本軟膏的制備溫度以及加入順序是根據前期研究的基礎上，以基質可變成液態所需溫度，如保濕劑、乳化劑以及防腐劑為99℃，白凡士林與液體石蠟為75℃，三七、沒藥、延胡索亦為75℃，而花椒由于不耐熱、易揮發，故在常溫下與基質混勻后再加入。

實驗結果表明，最佳成型工藝條件為以十二烷基硫酸鈉為乳化劑 （1.0%）、甘油為保濕劑 （9.0%）、單硬脂酸甘油酯 （18.6%）為固體油性基質。在制作過程中，要盡量將藥粉研細，避免制成的軟膏顆粒感強，混合時要特別注意攪拌的速度，速度太慢會導致混合不均勻，導致基質出現分層現象。

從經濟、成本以及藥效的各個角度來考察，發現本實驗最優處方下四妙君逸軟膏的成型性最佳，而且工藝科學、合理、可行、穩定性好，適用于工業化生產。

［1］ 何永恒，魯龍生，王曉艷.四妙君逸軟膏用于肛腸病術后止痛促愈的臨床研究［J］.湖南中醫藥大學學報，2010，30（11）：51-52.

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R944

B

1001-1528（2015）11-2544-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.049

2014-09-12

長沙市科技局科研計劃項目 （k1003068-31）

彭思源 （1989—），女，碩士，研究方向為中藥外用制劑研究。Tel：15573184818，E-mail：psy7138@126.com

*通信作者：何 群 （1958—），女，教授，碩士生導師，研究方向為中藥外用制劑研究。Tel：（0731）88458231，E-mail：hequn88@ 126.com

日期：2015-03-13

網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/31.1368.R.20150313.1121.001.html