從化學分子結構談喹諾酮類藥的臨床應用

王志祥

（揚州市第一人民醫院 藥劑科，江蘇 揚州 225001）

喹諾酮類（quinolones） 藥物是全人工合成的含4-喹酮母核，側鏈3位均有羧基的一類抗菌藥物[1]，其作用機制主要為抑制細菌DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，從而阻礙細菌DNA的復制而呈現殺菌作用，是上世紀60年代發展出的一種具有抗菌譜廣、抗菌活性強、藥動力學良好[2]、作用迅速的人工合成抗菌藥。廣泛用于治療呼吸系統、骨外科、婦科、消化系統、泌尿生殖系統感染等疾病。目前常用的有環丙沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星（氟嗪酸）、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、氟羅沙星（多氟哌酸） 等。喹諾酮類藥物是目前臨床使用較多、較廣泛的抗生素之一，細菌耐藥和不良反應也相繼發生，而合理用藥是減少細菌耐藥和不良反應發生的主要手段。因此，對我院喹諾酮類藥物的使用進行分析是必不可少的。選取2001年1月-2014年12月在我院發生喹諾酮類藥物不良反應的146例患者的臨床資料進行分析總結，現報道如下。

資料與方法 選擇2001年1月-2014年12月在本院收治的使用喹諾酮類抗生素產生不良反應患者146例，男102例，女44例，年齡（18～80） 歲。原發病：呼吸道感染47例，骨外科術后預防感染33例，婦科感染29例，消化系統感染20例，泌尿生殖系統感染17例。既往病史：糖尿病11例，藥物過敏史8例，肺心病者14例，高血壓9例，腫瘤7例。我院對上述應用喹諾酮類藥物引發藥物不良反應的患者進行隨訪，所有入選患者臨床用藥劑量均按正常標準，未出現不合理用藥現象。

服藥方式：本組146例患者的給藥方式都是采取口服和靜脈注射這兩種方式，其中口服5例，占3.4%（5/146），靜脈滴注141例，占96.6%（141/146）。產生不良反應的，所使用的喹諾酮類藥物有多種，分別是氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、加替沙星。顯示喹諾酮類藥物發生不良反應的主要用藥途徑是靜脈滴注。

性別、年齡分布情況：本組發生藥物不良反應的患者146例，其中男性患者102例，占患者總數的69.86%，女性患者44例，占患者總數的30.14%。本組年齡最小18歲，最大82歲，發生藥物不良反應的患者中年齡在19歲至60歲之間的有60例（男性39例、女性21例），占患者總數的41.1%；年齡在60歲至80歲之間的患者有86例（男性29例，女性22例），占患者總數的58.9%。顯示男性比例高于女性。顯示年齡越大，使用喹諾酮類藥物越易引起不良反應的發生。

發生不良反應的表現：喹諾酮類藥物不良反應主要有，①皮膚反應及光敏毒性，以及皮疹較多；②胃腸道反應，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉等；③肝腎毒性，多為轉氨酶升高，以及間質性腎炎；④中樞神經系統反應，如失眠、頭痛、頭暈，重者出現譫妄、幻想、誘發癲癇等；⑤關節病變，主要對兒童的軟骨損傷；⑥血液系統反應，有白細胞降低、溶血性貧血等；⑦心臟毒性，常見有心悸以及正常心律Q-T間期的延長等[3]。

討 論 喹諾酮類的作用原理：在大多數革蘭氏陰性菌中，DNA回旋酶是喹諾酮類藥物作用的主要靶位，而在大多數革蘭氏陽性菌中，喹諾酮類藥物主要抑制細菌的拓撲異構酶Ⅳ，即解旋酶[4]。人體細胞不含這些靶體酶，因此喹諾酮類藥物對細菌細胞有較高的選擇性。DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ都是細菌生長繁殖所必需的酶。喹諾酮類藥物選擇性抑制敏感細菌DNA回旋酶的切割及封口活性，同時也阻斷拓撲異構酶Ⅳ的解旋活性，阻礙細菌細胞DNA合成，導致細菌體死亡，從而起到殺菌的作用。

喹諾酮類抗生素的藥效特點：絕大部分不良反映由靜脈滴注給藥引起，這是因為靜脈給藥，藥物直接進入血液，無首過效應，因此，臨床上能用口服藥達到治療目的的，原則上不要使用靜脈注射。臨床用喹諾酮類藥物時，應根據患者情況掌握用藥劑量，其發生不良反應多由于喹諾酮類藥物靜滴時速度過快或注射部位固定引起的，如能控制滴速在40滴/min以下，局部紅腫及疼痛能明顯減輕[5]。防止嚴重不良反應的發生。

喹諾酮類藥物在不同人群的應用：喹諾酮類藥物吡啶環3位羧基和4位酮基，羧基中的氧有較強的負電荷，同樣酮基的氧也有較強的負電荷，金屬離子是缺電荷的，帶正電荷，這樣帶負電荷的氧易和帶正電荷的金屬離子（鈣、鎂、鐵、鋅）等形成螯合物，排除體外，降低藥物活性，同時也使體內的金屬離子流失，影響機體鈣、磷、鐵、鎂的代謝，對婦女、老人和兒童引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用，導致兒童缺鈣，貧血加重，老年性骨質疏松的發生；喹諾酮類藥物還可抑制軟骨的生長，對兒童的骨骼發育產生不良影響，此類藥物對增生活躍的軟骨組織有直接毒性作用，主要是負重關節，并且年齡越小損害程度越嚴重，其毒性和劑量大小、給藥時間長短有關[6]，因此，喹諾酮類藥物禁用于未成年人，尤其是幼小兒童；孕婦及老年人也應慎用。

喹諾酮類藥物在體內的分布與代謝：喹諾酮類藥物的7位哌嗪雜環，其分解增加中樞毒性，對于中樞系統發育不完善的的患兒禁用；喹諾酮類藥物還具有脂溶性，可透過血腦屏障，干擾中樞神經系統的抑制性介質γ-氨基丁酸與受體結合，使中樞神經系統的興奮性增高，因此較易引起神經系統的一些癥狀，特別是在老年患者及一些本身患有神經官能癥或情緒、睡眠欠佳的患者更易出現此類癥狀。對精神病和癲癇患者也應避免使用本類藥物，以免發生嚴重中樞神經系統不良反應；從性別、年齡分布情況可以看出：顯示男性不良反應發生率比例高于女性，年齡越大，使用喹諾酮類藥物越易引起不良反應的發生，這是因為喹諾酮類藥物有45%～60%以原型經尿液排出，而老年人腎血流量明顯下降，對藥物排泄也相應減少，同樣的劑量會造成體內的藥物濃度增高。另外，老年人血漿蛋白含量降低，血漿蛋白與藥物結合力也下降，游離藥物進入中樞的量比較高，易發生中樞神經系統的不良反應。所以臨床在給老年人或肝腎功能不全的患者用藥時，應加強監護，根據腎清除率調整劑量和給藥間隔時間。同時根據患者生理狀態選擇藥物。為避免胃腸道反應，口服用藥應在飯后或睡前。靜脈給藥時滴速不要過快，以免引起不良反應的發生。

喹諾酮類藥物的聯合應用問題：喹諾酮類藥物8位側鏈上F，具較強的光毒性，光照分解，產生光毒性（服藥后如果光照體內就會產生游離基，其與體內的一些蛋白質結合，出現一種類似過敏反應的現象稱為光毒性），用藥期間避免日曬；不宜長時間在日光下暴露皮膚。光照使吡啶環的3位羧基脫羧，失去活性，藥物失去療效。喹諾酮類抗生素副作用還可引起Q-T間期延長，可致心律失常。引起Q-T間期延長，應避免和抗心律失常藥物一起使用。對于心臟本身有問題的患者特別是心律不齊的患者不宜使用心臟毒性大的喹諾酮類藥物，如司帕沙星，而且應避免與QT間期延長的藥物如胺碘酮、索他洛爾、紅霉素及西沙比利等藥物合用。在接受口服降糖藥治療的老年2型糖尿病患者中，接受喹諾酮類藥物治療者更易發生血糖變化。本類藥物主要經腎排泄，故腎功能減退者應避免使用，如必須使用時須酌情減量，對腎功能正常者也應避免大劑量使用，以免發生結晶尿和腎衰。因此，老年人有糖尿病或腎功能不全時，應慎用此藥，若病情需要，則用藥同時應監測血糖，并密切觀察患者有無低血糖癥狀。

綜上所述，我們在臨床應用喹諾酮類藥物時一定要掌握各個藥物的適應癥，不良反應，尤其對嬰幼兒、兒童、孕婦、老年骨質疏松患者。

［1］吳鵬飛．喹諾酮類藥物研究進展及臨床應用[J]．中國現代藥物應用，2008，2（8）：114-115.

［2］丁慶明，徐小華，陸進．212例氟喹諾酮不良反應/事件分析[J]．中國藥物警戒，2010，7（7）：439.

［3］叢麗娟，樸秋華．喹諾酮類藥物的不良反應及臨床注意事項[J]．中國水電醫學，2005，6：366-367.

［4］李瑞．藥理學[M]．北京：人民衛生出版社，2008：387-392.

［5］江靜．靜滴環丙沙星致暈厥3例分析[J]．上海醫藥，2001，22（3）：125.

［6］湯光．現代藥物學[M]．北京：中國醫藥科技出版社，1997：85-86.