基礎胰島素治療失效后的治療選擇

龔玉萍 母義明

1江西省萍鄉市人民醫院內分泌科；2解放軍總醫院內分泌科

母義明 解放軍總醫院內分泌科主任，主任醫師、教授、博士生導師。中華醫學會內分泌學分會主任委員；中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會副會長。《中華內分泌代謝雜志》、《中國前沿醫學雜志》、《實用內科雜志》副總編；《藥品評價》主編；《中華內科雜志》、《中華糖尿病雜志》《中國糖尿病雜志》、《解放軍醫學雜志》、《北京醫學雜志》等雜志編委。在英文醫學期刊發表論文60余篇，在國內醫學期刊發表論文150余篇。先后承擔國家科技部重大專項和“863”項目2項、國家自然科學基金4項和全軍“杰出人才基金”。

目前我國T2DM胰島素治療現狀

近年來，我國糖尿病患病率呈逐年上升趨勢[1,2]，而糖尿病整體控制現狀堪憂。3B研究[3]調查顯示，我國2型糖尿病(diabctesmellitus type 2，T2DM)患者的平均糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)水平為7.6%；HbA1c<7.0%的達標率僅為47.7%，僅有30.7%的患者HbA1c<6.5%；此外，針對多重心血管危險因素，僅有5.6%的患者血糖、血壓、血脂同時達標。其中，血糖不能有效控制的因素是多方面的，如缺乏糖尿病教育，不依從治療方案和調整生活方式[4]；沒有規律的血糖監測[5]；懼怕低血糖反應發生應激以及抑郁狀態[6-8]等。

根據《中國2型糖尿病防治指南》[9]推薦，當飲食、運動控制以及多種口服降糖藥物聯合治療3～6個月，HbA1c仍大于7.0%時建議調整治療方案；而Achieve研究[10]卻顯示，中國糖尿病患者起始胰島素治療的平均HbA1c高達9.3%，平均病程為6.8年，這提示我國T2DM患者普遍存在調整治療策略時延遲啟動胰島素治療的現象。在我國，即使在那些已經使用胰島素治療的T2DM患者，HbA1c的達標率仍不足30%[11]。但研究[11]同時也顯示，不論接受何種降糖治療方式，良好的自我血糖監測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)都對血糖控制具有利影響；與不進行血糖監測的患者相比，那些能夠進行良好SMBG的患者平均HbA1c控制得更低(7.68%±1.62% vs 7.96%±1.77%)，HbA1c<7.0%的達標率更高(35.31% vs 29.61%)。

最近一項隨機對照研究[12]顯示，通過糖尿病教育培訓來指導患者根據SMBG結果自行調整和優化胰島素劑量，12周后可顯著改善正在接受胰島素治療的T2DM患者的HbA1c控制情況。2015ADA/EASD立場聲明[13]也強調，在接受胰島素治療的患者，綜合的糖尿病教育，進行良好的血糖監測，堅持飲食和運動等生活方式，避免及正確處理低血糖都是十分重要的。

胰島素分泌功能障礙與T2DM高血糖管理

胰島素抵抗和胰島素分泌減少是T2DM發病的兩大主要病理生理基礎，而胰島β細胞功能降低起到重要作用[14]。研究[15]證實，在中國人群胰島素早相功能分泌缺陷尤為顯著，當患者處于糖尿病前期時，反映胰島素早相分泌的指數ΔI30/ΔG30即已喪失50%，而此時180min胰島素曲線下面積(AUC-I)仍處于能夠代償的正常水平；進入臨床糖尿病的患者，Δ I 3 0/Δ G 3 0 進一步降至正常水平的2 5%，胰島素分泌總量也開始逐漸減少。賈偉平等[16]的研究也發現，將體重超重[體質指數(body mess index，BMI)>25kg/m2)的正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)人群按照餐后2h水平的高低分為兩組，餐后血糖水平較高的正常糖耐量者[NGT-h(2hPG 125～140mg/dl)]的1相胰島素分泌指數即已顯著較餐后血糖水平較低的正常糖耐量者[NGT-l(2hPG<125mg/dl)]降低，而與糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)患者相近；在經過平均43.80±11.25個月的隨訪后，1724例NGT者中共有25例(1.5%)進展為糖尿病，其中超重的NGT-h者糖尿病發病率(9.2%)顯著高于超重的NGT-l者(1.5%)，相對危險度達6.655(95%CI 2.347～18.867)；在調整性別、年齡、BMI、收縮壓及舒張壓等因素后，這種風險依然存在(RR8.315；95%CI 2.649～26.108)，從而提示了早相胰島素分泌不足是肥胖的NGT者新發糖尿病的危險因素。

基于中國T2DM患者胰島素分泌的早相缺陷更顯著，餐后血糖升高更為明顯的特點，在臨床上單一補充基礎胰島素的治療策略，往往對餐后血糖的控制能力有限，因而無法使患者血糖持續達標。預混胰島素可以同時兼顧T2DM患者空腹和餐后胰島素不足，因而更適合作為基礎胰島素治療失效后的后續治療選擇之一。

指南推薦的基礎胰島素治療失效后的優化治療建議

2013版《中國2型糖尿病防治指南》[8]中建議，當使用較大劑量的多種口服降糖藥(oral antidiabetie drug，OAD)聯合治療而HbA1c仍不達標時，可加用胰島素治療(每日1次基礎胰島素或每日1～2次預混胰島素)；在胰島素劑量經充分調整，血糖控制仍不能達標或有反復低血糖者，也需要重新調整方案。尤其是當患者已接受基礎胰島素治療并經充分調整劑量，3個月后如空腹血糖控制理想但HbA1c不達標時，應考慮調整胰島素治療方案。2015 ADA/EASD立場聲明[13]建議，當已經聯合基礎胰島素并經方案優化，空腹血糖已經達標，但HbA1c仍不能達標，或基礎胰島素劑量>0.5IU/(kg·d)者，可考慮改為預混胰島素方案。具體方法為將原有基礎胰島素總量按照早晨2/3，晚上1/3或早、晚各1/2分配至早、晚餐前，再根據SMBG結果每周調整1～2次預混胰島素劑量，每次上調1～2IU或10%～15%直至血糖達標；出現低血糖者需明確并處理病因，并相應減少預混胰島素劑量2～4IU或10%～20%。作為預混胰島素類似物的代表藥物，門冬胰島素30注射液能夠同時滿足T2DM患者基礎與餐時胰島素分泌不足的需求，是兼顧療效、安全、方便和經濟性的一種優選藥物。

基礎胰島素治療失效后，換用門冬胰島素30的臨床獲益

隨著糖尿病病程進展，胰島β細胞功能進一步衰退，胰島素分泌不足，使餐后血糖逐步升高，基礎胰島素治療最終無法使血糖持續緩解。而預混胰島素類似物門冬胰島素30注射液由速效的門冬胰島素及與精蛋白結合的門冬胰島素按照30﹕70比例混合而成，兼顧空腹及餐后胰島素需求，并具有快速吸收、快速達峰和快速恢復等特點，可更好地模擬生理性胰島素分泌，顯著降低夜間嚴重低血糖風險，同時具有可餐時注射的便捷性。臨床研究顯示，基礎胰島素治療失效后，換用門冬胰島素30后可有效降低血糖，且安全性良好，患者對治療的滿意度也高。

PRESENT研究[17]亞組分析了既往接受長效胰島素類似物(n=348)或人基礎(長效/中效)胰島素(n=3414)治療而血糖控制不佳的患者(兩組基線HbA1c分別為9.38%±1.67%及9.32%±1.75%)轉為門冬胰島素30每日2次治療，6個月后兩組HbA1c均有明顯降低(分別為-1.6%及-1.42%)；空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)分別為-3.73±3.6mmol/L及-2.83±3.5mmol/L)及餐后血糖(postprandial blood glucose，PPG)(分別為-5.86±4.8mmol/L及-5.09±4.9mmol/L)也均有明顯降低。轉為門冬胰島素30治療6個月，低血糖事件發生無顯著增多，體重與基線相比也無明顯增加，醫生和患者對門冬胰島素30治療的滿意度超過90%。Achieve研究[18]亞組分析了既往使用基礎胰島素[甘精胰島素(n=1395)或NPH(n=1423)]失效轉為門冬胰島素30治療的患者，24周后在HbA1c(與基線相比，兩組改變分別為-1.9%及-2.0%)及血糖(FPG及三餐后血糖)控制得到全面改善的同時，無論整體低血糖、嚴重低血糖還是夜間低血糖發生率均不增反降，患者的健康相關生活質量評分(HRQoL)明顯提高。IMPROVE研究[19]亞組分析結果同樣顯示，748例患者(NPH：n=497；長效胰島素類似物：n=245)從基礎胰島素轉為門冬胰島素30治療26周，HbA1c(NPH：-1.6%，長效胰島素類似物：-1.8%)及FPG及PPG水平顯著降低，而低血糖發生率也較基線時減少，有33.8%的患者達到HbA1c<7%的治療目標且無低血糖反應發生；治療前后的體重無明顯改變。我國學者[20]也觀察了在基礎胰島素聯合OAD治療血糖控制仍不達標的中國T2DM患者，轉為門冬胰島素30聯合二甲雙胍的療效和安全性。這是一項有22家中心參加的，非隨機、開放、單組治療達標性研究，共納入293例年齡≥18歲，正在接受每日1次或2次基礎胰島素(長效胰島素類似物或人中效胰島素)[治療至少3個月，劑量>0.3IU/(kg·d)且<1.8IU/(kg·d)]，但血糖控制不佳，HbA1c在7.5%～10.0%之間的T2DM患者。經改換為門冬胰島素30每日2次聯合二甲雙胍治療16周治療后，平均HbA1c水平從基線時的8.16%±0.89%下降到6.84%±0.89%，平均降幅為1.30%±0.96%；16周結束時有60.4%的患者達到了HbA1c<7%的控制目標，38.9%的患者HbA1c≤6.5%；8點血糖譜均有顯著下降；治療后患者的早餐和晚餐后的血糖增幅較基線時有顯著性下降(-1.73mmol/L，95%CI -2.19～-1.26；-1.28mmol/L，95%Cl -1.78～-0.78)，均P<0.01)；三餐后的平均血糖增幅在治療后較基線時有顯著性下降(-1.03mmoL/L，95%CI -1.32～-0.73，P<0.01)；研究報道多為癥狀性低血糖(203/242)和輕度低血糖事件(39/242)，無1例重度低血糖事件發生；34起夜間低血糖事件中也均為癥狀性低血糖(30/34)及輕度低血糖事件(4/34)。治療后患者體重有所增加(0.76±0.14)kg(P<0.01)；患者的每日平均胰島素劑量從基線時(26.5±9.8)IU增加到治療結束時的(43.5±16.1)IU，這可能是本研究為治療達標性研究，根據嚴格的血糖目標積極調節方案，勢必帶來較高的胰島素用量和患者體重的增加。因此，當基礎胰島素治療失效后，改用門冬胰島素30可以更好地控制餐后血糖，降低HbA1c，提高HbA1c達標率；8點血糖譜結果表明各點血糖均顯著改善，無嚴重低血糖發生，僅有輕微的體重增加，不失為一個臨床治療中的良好方案選擇

總之，對于臨床上已使用基礎胰島素治療但血糖控制不佳者，可以考慮調整為門冬胰島素30方案，使用一種胰島素同時覆蓋基礎和餐時胰島素需求，方案簡便易行，且可進一步改善血糖控制，不增加低血糖反應風險，安全性高，患者生活滿意度進一步提高，使患者更多獲益。

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