基礎胰島素在妊娠合并糖尿病中的應用與探索

武警部隊總醫(yī)院內(nèi)分泌科 王莉

王莉 現(xiàn)任中國武警部隊總醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學，碩士學歷。從事臨床工作17年，擅長內(nèi)分泌常見病如糖尿病、甲狀腺疾病和骨質(zhì)疏松等疾病的診斷和治療以及急危重癥的救治工作。發(fā)表學術(shù)論文10余篇，參與了《醫(yī)學科普系列叢書》《武警總醫(yī)院醫(yī)師培訓教材》等書的主編和編寫工作?，F(xiàn)擔任中國醫(yī)療保健國際交流促進會亞健康專業(yè)委員會首席專家、國際血管聯(lián)盟中國分會青年委員。

妊娠合并糖尿病概述

妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus，PGDM)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)[1]。PGDM可能在孕前已確診或在妊娠期首次被診斷，包括1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。近年來，隨著糖尿病發(fā)病率的日益升高，GDM的篩查受到廣泛重視，其檢出率越來越高，妊娠合并糖尿病的患者數(shù)量也不斷增多。

既往多項研究表明，妊娠合并糖尿病與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。其中，PGDM可導致多種孕產(chǎn)期并發(fā)癥可引起多種孕產(chǎn)期并發(fā)癥，如先天畸形、自然流產(chǎn)、巨大胎兒、早產(chǎn)、先兆子癇、產(chǎn)后出血，甚至產(chǎn)婦死亡[2-7]。而GDM、PGDM均可導致增加肩難產(chǎn)、新生兒低血糖、高膽紅素血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率增加，并顯著增加產(chǎn)婦和新生兒的住院率，嚴重危害母嬰健康[8,9]。同時，妊娠期間的血糖控制不良，與后代肥胖、代謝綜合征等遠期不良結(jié)局亦密切相關(guān)。加強妊娠合并糖尿病患者的血糖管理，實現(xiàn)妊娠期間嚴格的血糖控制，可以有效降低上述孕產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率，對改善近遠期母嬰結(jié)局具有重要意義[10,11]。

與非妊娠的T1DM或T2DM患者相比，妊娠合并糖尿病患者需要更加嚴格的血糖控制。而由于GDM與PGDM在病情程度、血糖特點上存在差異，故其孕期血糖控制目標亦有所不同。2014年我國發(fā)布的《妊娠合并糖尿病診治指南》[1]中推薦：對于GDM患者：妊娠期間餐前及餐后2h血糖應分別控制在≤5.3mmol/L和≤6.7mmol/L，夜間血糖不低于3.3mmol/L，HbAlc宜＜5.5%；而對于PGDM患者：妊娠期間空腹、餐前及夜間血糖宜控制在3.3～5.6mmol/L，餐后峰值血糖5.6～7.1mmol/L，HbAlc＜6.0%。

妊娠合并糖尿病的治療選擇

指南[1]推薦，對于妊娠合并糖尿病患者，需首先進行醫(yī)學營養(yǎng)治療和運動指導，在經(jīng)過飲食和運動管理后血糖無法達到上述標準時，應及時加用胰島素或口服降糖藥物以進一步控制血糖。

1. 口服降糖藥物

盡管格列本脲和二甲雙胍在GDM患者中應用的安全性和有效性不斷被證實[12-15]，但我國尚缺乏相關(guān)研究，也未被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Administration，CFDA)批準用于妊娠期糖尿病的治療。格列本脲雖然在妊娠中晚期GDM患者中與胰島素的治療效力相當，但其會增加子癇前期和需要光療的新生兒黃疸的風險[16]。而二甲雙胍可透過胎盤屏障[17]，在妊娠中晚期對胎兒的遠期安全性尚有待進一步證實。因此，胰島素仍是當前控制妊娠期高血糖的首選藥物。

2. 胰島素治療

妊娠期間的胰島素治療原則與非孕期糖尿病一致，均為模擬正常人生理狀態(tài)下胰島素的分泌，在實現(xiàn)良好的空腹、餐后血糖控制的同時，減少低血糖的發(fā)生。Yariv等[18]曾報道，頻繁出現(xiàn)的低血糖會導致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。

2.1 餐時胰島素 無論是短效人胰島素，還是速效胰島素類似物均可應用于妊娠合并糖尿病。與短效人胰島素相比，速效胰島素類似物門冬胰島素具有起效更快、峰值更高、作用持續(xù)時間更短的優(yōu)勢[19,20]，在良好控制餐后血糖的同時，可以有效地降低低血糖的發(fā)生率。因此，速效胰島素類似物門冬胰島素已被廣泛應用于妊娠合并糖尿病患者。

2.2 基礎胰島素 作為基礎胰島素，多年來臨床上妊娠期均以應用中性魚精蛋白鋅(neutral protamine hagedorn，NPH)胰島素為主，故其臨床證據(jù)相對較為充分。而長效胰島素類似物，包括地特胰島素和甘精胰島素，在妊娠合并糖尿病患者中的治療地位尚未獲得充分肯定。目前，甘精胰島素在妊娠期的應用數(shù)據(jù)僅限于回顧性研究，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)及國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)也均未批準甘精胰島素用于治療妊娠期高血糖。

地特胰島素的有效性及安全性

2012年，F(xiàn)DA對地特胰島素應用于妊娠期高血糖由C類推薦更改為B類推薦[21]，即表明地特胰島素不會增加胎兒風險。這次重新分類是基于動物基礎研究[21]和一個在妊娠合并T1DM患者中開展的前瞻性臨床研究的結(jié)果[22]。這一推薦等級的重新劃分肯定了地特胰島素在妊娠合并糖尿病患者中應用的有效性和安全性。2013年，CFDA批準地特胰島素應用于妊娠期婦女。

地特胰島素是一種長效可溶性胰島素類似物，它去除了人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，并在B鏈29位的賴氨酸上增加了1個14碳的脂肪酸側(cè)鏈。14碳脂肪酸側(cè)鏈的修飾一方面可以使胰島素六聚體在皮下組織的擴散和吸收減慢，另一方面又可以與白蛋白可逆地結(jié)合，進一步減慢胰島素吸收入血循環(huán)的速度。這一結(jié)構(gòu)特點使得地特胰島素與NPH相比，具有作用緩慢、平穩(wěn)、沒有明顯峰值、半衰期長、個體差異小等特點。

一項在妊娠合并T1DM的患者中進行的隨機、開放標記的多中心隊列研究[22,23]，共納入了310例T1DM患者，在妊娠前期和妊娠早期被隨機分配至接受地特胰島素或NPH，并在必要的情況下聯(lián)用門冬胰島素治療。其研究結(jié)果顯示，在有效性方面，地特胰島素組與NPH組在孕24周和孕36周時均具有可比性(41% vs 32%，P=0.28)，且地特胰島素組受試者的空腹血糖更低；在安全性方面，兩組中90%以上的受試者均發(fā)生了低血糖事件，其中嚴重低血糖事件的比例在地特胰島素組和NPH組分別為16%和21%(P=0.615)；出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變進展的患者比例相似，分別為7.9%和8.9%；兩組孕產(chǎn)婦在體重增加方面沒有明顯差異，也均沒有出現(xiàn)產(chǎn)婦死亡；在胎兒和新生兒并發(fā)癥方面兩組也沒有顯著差異。Lv等[24]對兩個符合入選標準的關(guān)于地特胰島素的臨床研究進行薈萃分析，共納入326例受試者，其中地特胰島素組160例，NPH組166例。結(jié)果顯示，兩組在大于胎齡兒及新生兒低血糖等方面的風險均無明顯增加。

Herrera等[25]新近開展了一項針對GDM和妊娠合并T2DM患者的隨機、對照、非劣效性研究，共納入地特胰島素治療組42例、NPH治療組45例患者。主要研究終點為患者平均血糖，次要研究終點包括平均空腹血糖、平均餐后血糖、達到良好血糖控制的平均時間和患者比例、孕產(chǎn)婦體重增長、圍產(chǎn)期結(jié)局以及低血糖事件的次數(shù)。研究結(jié)果顯示，兩組受試者在平均血糖水平、達到理想血糖控制的時間、圍產(chǎn)期結(jié)局以及孕產(chǎn)婦體重增長等方面均無顯著性差異。NPH組患者發(fā)生低血糖事件的次數(shù)更多。作者認為，地特胰島素在治療GDM和妊娠合并T2DM患者時非劣效于NPH胰島素。

Mello等[26]對妊娠合并T1DM患者進行了一項回顧性研究，對使用連續(xù)皮下胰島素輸注和每日多次胰島素注射進行了比較，其中地特胰島素作為每日多次注射方案中的基礎胰島素為地特胰島素。結(jié)果顯示，兩組患者的血糖控制、母嬰圍產(chǎn)期結(jié)局、嬰兒體內(nèi)脂肪含量等均無明顯差異。在一項妊娠期糖尿病使用地特胰島素的小型病例研究中[27]，10例使用地特胰島素降糖治療的妊娠合并T1DM婦女中未發(fā)現(xiàn)胎兒先天畸形、巨大胎兒和大于胎齡兒的發(fā)生率也與其他胰島素制劑沒有差異。

Suffecool等[28]對在妊娠期間使用地特胰島素治療的11例GDM患者和5例T2DM患者進行了研究。這些受試者在妊娠前體重為52.2～135.5kg(平均85.9kg)，分娩時體重為65.9～129kg(平均100.5kg)，體質(zhì)指數(shù)(Body mass index，BMI)為21～52.4kg/m2(平均32.4k g/m2)，每日地特胰島素劑量為1 0 ～9 6 I U(平均5 7.7 I U/d)。經(jīng)檢測， 其分娩時血漿地特胰島素濃度為1 5 9 ～3 8 0 4 p m o l/L(平 均1015pmol/L)，而臍帶血中均未檢測到地特胰島素濃度，且16例新生兒中無一例出現(xiàn)新生兒低血糖例新生兒中無1例出現(xiàn)新生兒低血糖。該研究充分表明，地特胰島素并不會通過人體胎盤。

綜上所述，無論是前瞻性的隨機對照研究，還是回顧性的病例對照研究，均已顯示出地特胰島素在應用于GDM和PGDM患者時的有效性和安全性非劣效于NPH胰島素，甚至比NPH能更好地控制空腹血糖且低血糖發(fā)生率更低。并有部分研究顯示，與NPH相比，地特胰島素應用于GDM和PGDM患者時具有空腹血糖控制更佳、低血糖事件發(fā)生率更低的優(yōu)勢。目前，地特胰島素應用于妊娠合并糖尿病人群的大型臨床研究數(shù)量仍比較有限，今后還需要在這方面開展更多的相關(guān)研究，為妊娠合并糖尿病患者制定更加合理的降糖方案提供更為充分的臨床證據(jù)。

[1] 中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組,中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會妊娠合并糖尿病協(xié)作組.妊娠合并糖尿病診治指南(2014)[J].中華婦產(chǎn)科雜志, 2014, 49(8): 561-569.

[2] Page RC, Kirk BA, Fay T, et al. Is macrosomia associated with poor glycaemic control in diabetic pregnancy?[J]. Diabet Med, 1996, 13(2): 170-174.

[3] Greene MF. Spontaneous abortions and major malformations in women with diabetes mellitus[J]. Semin Reprod Endocrinol, 1999, 17(2): 127-136.

[4] Sibai BM, Caritis SN, Hauth JC, et al. Preterm delivery in women with pregestational diabetes mellitus or chronic hypertension relative to women with uncomplicated pregnancies. The national institute of child health and human development maternal-fetal medicine units network[J]. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183(6): 1520-1524.

[5] McElvy SS, Miodovnik M, Rosenn B, et al. A focused preconceptional and early pregnancy program in women with type 1 diabetes reduces perinatal mortality and malformation rates to general population levels[J]. J Matern Fetal Med, 2000, 9(1): 14-20.

[6] Evers IM, de Valk HW, Visser GH. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands[J]. Bri Med J, 2004, 328(7445): 915.

[7] Dunne F. Type 2 diabetes and pregnancy[J]. Semin Fetal Neonatal Med, 2005, 10(4): 333-339.

[8] Jensen DM, Korsholm L, Ovesen P, et al. Adverse pregnancy outcome in women with mild glucose intolerance: is there a clinically meaningful threshold value for glucose?[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2008, 87(1): 59-62.

[9] Ferrara A, Weiss NS, Hedderson MM, et al. Pregnancy plasma glucose levels exceeding the American Diabetes Association thresholds, but below the national diabetes data group thresholds for gestational diabetes mellitus, are related to the risk of neonatal macrosomia, hypoglycaemia and hyperbilirubinaemia[J]. Diabetologia, 2007, 50(2): 298-306.

[10] Jensen DM, Damm P, Moelsted-Pedersen L, et al. Outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a nationwide, population-based study[J]. Diabet Care, 2004, 27(12): 2819-2823.

[11] Hartling L, Dryden DM, Guthrie A, et al. Benefits and harms of treating gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis for the U.S. preventive services task force and the national institutes of health office of medical applications of research[J]. Ann Intern Med, 2013, 159(2): 123-129.

[12] Kitzmiller JL, Block JM, Brown FM, et al. Managing preexisting diabetes for pregnancy: summary of evidence and consensus recommendations for care[J]. Diabet Care, 2008, 31(5): 1060-1079.

[13] Langer O, Conway DL, Berkus MD, et al. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 2000, 343(16): 1134-1138.

[14] Ijas H, Vaarasmaki M, Morin-Papunen L, et al. Mefformin should be considered in the treatment of gestational diabetes: a prospective randomised study[J]. BJOG, 2011, 118: 880-885.

[15] Rowan JA, Hague WM, Gao W, et a1. Mefformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes[J].N Engl J Med, 2008, 358: 2003-2015.

[16] Bertini AM, Silva JC, Taborda W, et a1. Pefinatal outcomes and the use of oral hypoglyeemic agents[J]. J Pefinat Med, 2005, 33: 519-523.

[17] Singh KP, Rahimpanah F, Barclay M. Metformin for the management of gestational diabetes mellitus[J]. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2015, 55(4): 303-308.

[18] Yogev Y, Ben-Haroush A, Chen R, et al. Undiagnosed Asymptomatic Hypoglycemia: diet, insulin, and glyburide for gestational diabetic pregnance[J]. Obstet Gynecol, 2004, 104(1): 88-90.

[19] Hod M, Damm P, Kaaja R, et al. Fetal and perinatal outcomes in type 1 diabetes pregnancy: a randomized study comparing insulin aspart with human insulin in 322 subjects[J]. Am J Obstet Gynecol, 2008, 198(2): 186. e1-7.

[20] Mathiesen ER, Kinsley B, Amiel SA, et al. Maternal glycemic control and hypoglycemia in type 1 diabetic pregnancy: a randomized trial of insulin aspart versus human insulin in 322 pregnant women[J]. Diabet Care, 2007, 30(4): 771-776.

[21] FDA. Reference ID: 3123025[EB/OL]. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021536S039lbl.pdf, 2012-05-01.

[22] Mathiesen ER, Hod M, Ivanisevic M, et al. Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes[J]. Diabet Care, 2012, 35(10): 2012-2017.

[23] Hod M, Mathiesen ER, Jovanovic L, et al. A randomized trial comparing perinatal outcomes using insulin detemir or neutral protamine Hagedorn in type 1 diabetes[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2014, 27(1): 7-13.

[24] Lv S, Wang J, Xu Y. Safety of insulin analogs during pregnancy: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet[J]. 2015, 292(4): 749-756

[25] Herrera KM, Rosenn BM, Foroutan J, et al. Randomized controlled trial of insulin detemir versus NPH for the treatment of pregnant women with diabetes[J]. Am J Obstet Gynecol, 2015, 213(3): 426. e1-7.

[26] Mello G, Biagioni S, Ottanelli S, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion(CSII) versus multiple daily injections(MDI) of rapid-acting insulin analogues and detemir in type 1 diabetic(T1D) pregnant women[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2015, 28(3): 276-280.

[27] Lapolla A, Di Cianni G, Bruttomesso D, et al. Use of insulin detemir in pregnancy: a report on 10 type 1 diabetic women[J]. Diabet Med, 2009, 26(11): 1181-1182.

[28] Suffecool K, Rosenn B, Niederkofler EE, et al. Insulin detemir does not cross the human placenta[J]. Diabetes Care, 2015, 38(2): e20-21.