顱腦損傷后血清S100B、NSE檢測的意義

安翠紅(綜述)，張小平，程愛國(審校)

(華北理工大學附屬醫院，河北唐山063000)

研究發現，S100B蛋白和特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)的過量表達與急性腦損傷后的病理過程直接相關［1］。腦損傷后，大量神經元細胞受損，細胞內大量的蛋白質迅速進入細胞間隙，S100B蛋白和NSE透過受損的血腦屏障進入血液循環。因此，在早期即可檢測到S100B蛋白和NSE水平的升高［2］，通過連續、動態監測 S100B蛋白和NSE的水平可幫助判斷神經損傷的嚴重程度和病情變化。現對S100B、NSE的作用機制和臨床應用進行綜述。

1 S100B

1.1 概念與作用機制 S100蛋白于1965年首先在牛腦中發現，其是一種分子質量為21 000的酸性鈣結合蛋白，通過腎臟代謝和清除，生物半衰期約為198 min［2］;S100蛋白在腦組織中的水平(3500 ng/mg蛋白)遠高于其他組織(100～200 ng/mg蛋白)。研究發現，神經膠質細胞可以旁分泌和自分泌S100B蛋白，并作用于神經元和神經膠質細胞［3］。S100B蛋白的主要功能是膠質源性營養作用、調節細胞可塑性、參與信息傳遞、調節細胞代謝及鈣離子水平等［4-7］。S100B蛋白有復雜的轉錄機制，精確地調控著表達水平。完整的血腦屏障結構使S100B蛋白在正常情況下只出現在腦脊液。當神經系統疾病影響血腦屏障的結構與功能時，S100B蛋白可通過受損的血腦屏障進入血液，使血漿中S100B蛋白的水平明顯增高［8］。雖然S100B蛋白在成人血清中的水平極低，但相對較穩定［9］。因腦脊液標本采集具有一定的局限性，而血清標本采集方便，因而應用更廣泛［10］。低水平的S100B蛋白(1～10 μg/L)可以保護培養的神經元免于谷氨酸誘導的損害［11］，保護神經細胞對抗應激誘導的凋亡，并刺激神經突觸的延伸;高水平的S100B(＞10 μg/L)對神經細胞有毒性作用，可導致神經細胞凋亡［11-12］。S100B蛋白水平的升高提示細胞壞死或血腦屏障通透性升高。S100蛋白作為中樞神經系統疾病的生化標志物，其水平變化可反映腦膠質細胞損傷的嚴重程度［13］。

1.2 S100B的臨床應用 腦脊液中S100B蛋白的水平男性為(1.9 ± 0.7)μg/L，女性為(1.5 ±0.5)μg/L，其水平隨年齡的增加而升高［14］。腦外傷后，血清S100B蛋白降低或持續低于0.5 μg/L，說明無進行性繼發性腦損害，患者治療效果及預后較好［15］。近年來研究發現，顱腦損傷早期(＜6 h)，血S100B蛋白明顯升高，傷后6 h約36%的升高者降至正常，9 h約50%，絕大部分患者于12 h內降至正常;S100B蛋白早期升高表明初期的原發性腦損害，隨病情的發展可出現繼發性升高或3～9 d的持續高值，表明有進行性繼發性腦損害［16］。

1.2.1 S100B在輕型顱腦損傷中的臨床應用 每10萬例頭部創傷患者中就有250～600例存在臨床癥狀，其中17例死亡，輕度顱腦損傷患者是重度顱腦損傷者的5倍，是嚴重顱腦損傷的20 倍［17］。Lippi和 Cervellin［17］認為，結合輕度頭部外傷患者積極的CT掃描和S100B蛋白陰性預測值的結果，可減少28%的不必要的CT掃描和30%～50%的住院費。Lange等［18］研究發現，S100B蛋白水平與腦損傷程度呈線性關系，確診的創傷性腦損傷患者的血清中，S100B蛋白的水平大于簡單的輕度創傷性腦損傷患者。Babcock等［19］對76例輕型顱腦損傷患者進行了回顧性分析，患者年齡5～18歲，平均14歲，60.5%為男性，89.5%患者的格拉斯哥昏迷數值為15。傷后6 h內，28例發展為嚴重腦震蕩后綜合征，其S100B蛋白水平為0.092 μg/L;48例未發展為嚴重腦震蕩后綜合征，S100B蛋白水平為0.022 μg/L。研究結果不支持初始S100B蛋白的水平與是否發展為嚴重腦震蕩后綜合征或嚴重腦震蕩后綜合征的嚴重程度存在相關性。Matek等［20］對50例顱腦損傷患者進行研究，其中25例為輕度腦震蕩患者，其頭部無傷口且不伴有酒精中毒癥狀;對照組25例，患者無腦震蕩但頭部有損傷并伴有酒精中毒癥狀。在受傷60～120 min內行頭顱CT掃描排除腦損傷和骨折。輕度腦震蕩患者血清S100B蛋白水平［(0.360 ± 0.150) μg/L］較 對 照 組 患 者 ［(0.090 ±0.002)μg/L］顯著升高。血清S100B蛋白的水平對腦震蕩的診斷有決定性價值，其靈敏度和特異性分別為94%和100%。

1.2.2 S100B在重型顱腦損傷中的臨床應用Egea-Guerrero等［21］通過收集在重癥監護病房住院超過30個月的140例確診的重度顱腦損傷患者的年齡、性別、格拉斯哥評分、入院時血壓及瞳孔的變化、CT掃描結果、入院24 h血清S100B蛋白的水平等發現，瞳孔反應、24 h血清S100B水平可作為篩選重度腦外傷患者的早期檢測指標。Bouvier［22］研究發現，重型顱腦創傷后血清S100B蛋白升高的程度對臨床結局有預測作用，顱骨計算機體層攝影或短時間住院觀察對90%創傷性腦損傷患者是不必要的。S100B蛋白血清水平的升高可以減少30%CT掃描和臨床住院觀察費用。24 h后S100B蛋白水平是預測重度創傷性腦損傷病死率的一個有用的指標。血清以及尿液中S100B蛋白水平預測創傷性腦損傷病死率的特異度均為 88.4%，而靈敏度分別為 90%和62.8%，因此血清和尿液中S100B蛋白水平的測定可作為早期預測重度腦外傷后病死率的生物標志物［23］。Goyal等［24］通過比較重型顱腦損傷患者腦脊液(138例)和血清(80例)中S100B蛋白的水平，評估S100B蛋白作為標志物在重型顱腦損傷患者預后中的意義。研究發現，重型顱腦損傷患者腦脊液和血清中S100B蛋白水平均較健康對照組增加(P＜0.05)，腦脊液和血清中S100B蛋白水平較高的重型顱腦損傷患者有較高的病死率(P＜0.001)，且格拉斯哥預后評分(P=0.002)和殘疾分級量表評分(P=0.039)均較差。

2 NSE

2.1 概念與作用機制 1965年，人們發現了一種大量存在于腦組織中而不存在于非神經組織中的酸性可溶性蛋白，后來發現該蛋白具有烯醇化酶活性，因而被命名為NSE，其分子質量為78 000，生物半衰期＞20 h，其理化性質相對穩定，外界環境的變化對其影響不大［25］。

免疫組織化學證實，NSE的水平由高到低依次為腦、脊髓、周圍神經節［26］。正常狀態下NSE在血清和腦脊中的水平極低。神經元細胞受損崩解、血腦屏障通透性增加是血清中NSE水平增高的兩個主要原因，腦損傷越重，死亡崩解的神經元越多，血腦屏障受損越嚴重，神經元釋放入腦脊液和血液中的NSE就越多，腦脊液和血清中的水平就越高，故NSE可作為評判顱腦損傷的指標，其與神經元損傷程度呈正相關［27］。Chiaretti等［28］研究證明，血清NSE 可作為腦損傷的一個十分敏感的指標。

2.2 NSE的臨床應用 一般認為，顱腦損傷后NSE的升高通常見于3個時期:最早是腦損傷后數小時，主要反映原發性腦損害;第2次升高發生于腦損傷后24～72 h，常預示病情惡化、加重;第3次升高見于腦損傷后48 h至數天，可能是腦水腫或顱內壓升高引起的繼發性神經元損傷的早期指標［29］。血液中NSE水平的升高預示著神經細胞的損害。文志華等［30］測得的NSE的正常值為(6.735±1.344)μg/L，以95%置信區間確定正常范圍為 4.102 ～9.368 μg/L。

2.2.1 NSE在輕型顱腦損傷中的臨床應用 美國國立研究院神經功能缺損與卒中研究中心采用重組組織性纖溶酶原激活物治療腦卒中發現，新發缺血性腦卒中患者血清NSE 24 h峰值水平與美國國立衛生研究所腦卒中評分(national institutes of health stroke scale，NIHSS)呈正相關。Papa 等［31］研究發現，24 h內血清NSE水平≥15 μg/L與創傷性腦損傷顱內病變相關，但其對于腦震蕩后綜合征無指導性價值［32-33］。Vajtr等［34］把15例患者分為3組，第1組為輕度顱腦損傷組(3例);第2組為嚴重腦震蕩組，但CT掃描為陰性(4例);第3組為彌漫性軸索損傷組(8例)，對3組患者的血液樣本進行免疫檢測發現，其 NSE水平分別為(16.30±2.33)、(110.48 ±34.99)、(24.07 ±6.29)μg/L，嚴重腦震蕩組患者血清中NSE水平顯著高于輕度顱腦損傷組和彌漫性軸索損傷組。NSE水平升高對嚴重個體的長期認知能力下降有預測價值［35］。

2.2.2 NSE在重型顱腦損傷中的臨床應用 Chiaretti等［28］研究發現，早期NSE的水平與顱腦損傷的嚴重程度呈顯著正相關，NSE水平的降低表示神經系統功能預后良好。Gradisek等［36］對84例格拉斯哥評分≤12分的腦損傷患者入院時和傷后早期的生化指標如 S100B、NSE及膠質纖絲的酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)進行分析發現，非幸存者(26例)S100B、NSE及 GFAP的初始值和峰值比幸存者(58例)高(P＜0.05)。陳謙學等［37］認為，血清 NSE 水平的檢測可為腦死亡的診斷提供客觀依據。王成東等［38］認為，腦組織損傷情況不僅與神經元有關，還取決于膠質細胞的破壞程度。NSE和S100B蛋白在腦內分布存在差異，且出現時間及高峰時間均不同，故兩者一起檢測可更全面地反映出腦組織損害情況，有利于推斷腦損傷發生時間。

3 小結

檢測血清中NSE和S100B蛋白水平可反映腦組織的損傷情況，區分不同類型的腦損傷。NSE和S100B蛋白可作為檢測有無腦組織損傷的標志物，是判斷腦損傷程度比較客觀的指標，其水平越高，腦損傷程度越重，其對于評估重型顱腦損傷的預后具有較高的特異性和敏感性。因此，監測血清中NSE和S100B蛋白水平的變化可真實準確地反映腦損害情況，且具有簡單、方便和快速等優點，值得臨床推廣應用。

［1］顧建軍，魯俊，高廣忠，等.彌漫性軸突損傷患者血清S100B和神經元特異性烯醇化酶的變化及意義［J］.南通大學學報:醫學版，2008，28(1):7-9.

［2］王廣斌，季泰令.S100B蛋白、NSE作為腦損傷標志物的研究進展［J］.中國老年學雜志，2011，31(5):890-892.

［3］Donato R.Intracellular and extracell role of S100 protens［J］.Microse Res Tech，2003，60(6):540-551.

［4］Ingebrigtsen T，Romner B，Marup-Jensen S，et al.The clinical value of serum s100 protein measurements in minor head injury:a Scandinavian multicentre study［J］.Brain Inj，2000，14(12):1047-1055.

［5］Connolly ES Jr，Winfree CJ，Rampersad A，et al.Serun S100B protein levels are correlated with subclinical neurocognitive declines after carotid edderterectomy［J］.Neurosurgery，2001，49(5):1076-1082.

［6］Anderson RE，Hansson LO，Nilsson O，et al.High serum S100B levels for trauma patients without head injuries［J］.Neurosurgery，2001，48(6):1255-1260.

［7］St?lnacke BM，Tegner Y，Sojka P.Playing ice hockey and basketball increase serum levels of s-100B in elite players:a pilot study［J］.Clin J Sport Med，2003，13(5):292-302.

［8］Rothermundt M，Peters M，Prehn JH，et al.S100B in brain damage and neuron degeneration［J］.Microsc Res Tech，2003，60(6):614-621.

［9］Vally J，Adem C，Vally J，et al.Reference values for serum S-100B protein depend on the race of individuals［J］.Clini Chem，2003，49(5):836-837.

［10］孫志，榮墨克，金淑杰，等.ELISA法測定血清S100B蛋白［J］.中國實驗診斷學，2007，11(7):921-922.

［11］Ahlemeyer B，Beier H，Semkoval，et al.S-100B protects cultured neuron against glutamate and stauro sprorine-induced damage and is involved in the antiapoptotic action of the 5-HT 1 a-receptor agonist［J］.Brain Res，2000，858(1):121-128.

［12］Van Eldik LJ.Wainwright MS.The Janus face of glial-derived S100B:beneficial and detrimental functions in the brain［J］.Restor Neurol Neurosci，2003，21(3/4):107-108.

［13］Naeimi ZS，Weinhofer A，Sarahrudi K，et al.Predictive value of S100B protein and neuron specific-enolase as markers of traumatic brain damage in clinical use［J］.Brain Inj，2006，20(5):463-468.

［14］張秀明，邢志廣.S-100蛋白的檢測及其臨床意義［J］.臨床檢驗雜志，1999，4(17):255-256.

［15］劉俠，沙海靜，梁雪山.參麥注射液對進展性腦卒中患者S100B蛋白影響的研究［J］.陜西中醫學院學報，2013，36(1):72-74.

［16］王成東，劉長山，張振興.S100B蛋白在顱腦損傷后的變化及臨床意義［J］.國外醫學:神經病學神經外科學分冊，2001，28(5):318-320.

［17］Lippi G，Cervellin G.Diagnostic approach to the mild head trauma of the adult in Emergency Medicine:between biomarkers and imaging［J］.Recenti Prog Med，2013，104(3):120-132.

［18］Lange RT，Iverson GL，Brubacher JR.Clinical utility of the protein S100B to traumatic brain injury in the presence of acute alcohol intoxication［J］.J head Trauma Rehabil，2012，27(2):123-134.

［19］Babcock L，Byczkowski T，Wade SL，et al.Inability of S100B to predict postconcussion syndrome in children who present to the emergency department with mild traumatic brain injury:a brief report［J］.Pediatr Emerg Care，2013，29(4):458-461.

［20］Matek J，Vajtr D，Kr?ka Z，et al.Protein S100b in differential diagnosis of brain concussion and superficial scalp injury in inebriated patients［J］.Rozhl Chir，2012，91(10):545-549.

［21］Egea-Guerrero JJ，Murillo-Cabezas F，Gordillo-Escobar E，et al.S100B Protein may detect brain death development after severe traumatic brain injury［J］.J Neuotrauma，2013，13(20):1762-1769.

［22］Bouvier D.Interest of S100B protein blood level determination in severe or moderate head injury［J］.Ann Biol Clin(Paris)，2013，71(2):145-150.

［23］Rodríguez-Rodríguez A，Egea-Guerrero JJ，León-Justel A，et al.Role of S100B protein in urine and serum as an early predictor of mortality after severe traumatic brain injury in adults［J］.Clin Chim Acta，2012，414:228-233.

［24］Goyal A，Failla MD，Niyonkuru C，et al.S100b as a prognostic biomarker in outcome prediction for patients with severe traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2013，30(11):946-957.

［25］DeGiorgio CM，Gott PS，Rabinowicz AL，et al.Neuron-specific enolase，a marker of acute neuronal injury，is increased in complex partial status epilepticus［J］.Epilepsia，1996，37(7):606-609.

［26］陳仁輝，李永宏，蔡紅星，等.大鼠彌漫性腦損傷后早期病理學及烯醇化酶表達［J］.中國法醫學雜志，2005，20(5):263-265.

［27］王琨，李彥敏.NSE、S-100蛋白與腦損傷關系的研究［J］.腦與神經疾病雜志，2009，17(5):396-398.

［28］Chiaretti A，Barone G，Riccardi R，et al.NGF，DCX and NSE up-regulartion correlates with severity and outcome of head trauma in children［J］.Neurology，2009，72(7):609-616.

［29］牛廷獻，羅曉紅，史智勇，等.癲癇大鼠血清、海馬組織中神經元特異性烯醇化酶和S-100B蛋白的變化及其臨床意義［J］.臨床神經病學雜志，2006，19(4):287-289.

［30］文志華，陳衛國，儲建中，等.血清NSE正常參考值的測定和影響因素的探討及其臨床應用［J］.湖北醫科大學學報，2000，21(2):144-146.

［31］Papa L，Ramia MM，Kelly JM，et al.Systematic review of clinical research on biomarkers for pediatric traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2013，30(5):324-338.

［32］Begaz T，Kyriacou DN，Segal J，et al.Serum biochemical markers for post-concussion syndrome in patients with mild traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2006，23(8):1201-1210.

［33］de Kruijk JR，Leffers P，Menheere PP，et al.S-100B and neuronspecific enolase in serum of mild traumatic brain injury patients.A comparison with health controls［J］.Acta Neurol Scand，2001，103(3):175-179.

［34］Vajtr D，Pru°sa R，Kukacka J，et al.Evaluation of relevance in concussion and damage of health by monitoring of neuron specific enolase and S-100b protein［J］.Soud Lek，2007，52(3):43-46.

［35］Jones EL，Gauge N，Nilsen OB，et al.Analysis of neuron-specific enolase and S100B as biomarkers of cognitive decline following surgery in older people［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2012，34(5/6):307-311.

［36］Gradisek P，Osredkar J，Korsic M，et al.Multiple indicators model of long-term mortality in traumatic brain injury［J］.Brain Inj，2012，26(12):1472-1481.

［37］陳謙學，胡克琦，葉應湖，等.腦死亡患者血清神經元特異性烯醇化酶的變化［J］.中華實驗外科雜志，2003，20(8):693-694.

［38］王成東，王玉亭，王道奎，等.實驗性腦創傷后腦損害生化標志物水平的動態變化［J］.濰坊醫學院學院，2006，28(1):12-14.