細胞因子與變應性鼻炎的機制研究

吳 博(綜述)，鄭 健(審校)

(福建中醫藥大學中西醫結合臨床專業，福州350122)

變應性鼻炎是指特應性個體接觸致敏原后導致的由免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E介導的炎癥反應性疾病。臨床上主要表現為流涕、噴嚏、鼻癢及鼻塞四大癥狀。變應性鼻炎的發病機制和病理過程十分復雜，除涉及大量的免疫活性細胞和組織細胞外，細胞因子亦參與其中。細胞因子是一類由細胞分泌的、具有多種功能的高活性小分子蛋白。對于細胞因子的分類，目前尚無統一標準可循，實驗研究多根據其結構和功能，將細胞因子分為白細胞介素(interleukin，IL)、干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)、生長因子和趨化因子六大類。現就細胞因子與變應性鼻炎的機制研究予以綜述。

1 IL

IL的命名是因為最初發現時，其是由白細胞產生并介導白細胞間相互作用的細胞因子。隨著研究的深入，發現IL亦可由其他細胞產生并介導其他細胞，但其名字仍然被沿用下來。IL是一類非常重要的細胞因子，廣泛參與免疫調節、炎癥反應等。

1.1 輔助型T細胞(T helper cells，Th)相關因子

1.1.1 Th2相關因子 變應性鼻炎發生的重要機制之一是Th1/Th2免疫失衡，其中以Th2免疫反應占優勢。Th2細胞主要產生 IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13 等，其中 IL-4 是Th2細胞轉化的必需因子，能夠促進T、B細胞增殖和刺激血管內皮細胞表達黏附分子，促進炎性細胞浸潤，從而加重變應性鼻炎的各種臨床癥狀;IL-5可誘導嗜酸粒細胞活化、增殖、分化，協同IL-4刺激B細胞合成IgE;IL-13能通過誘導B細胞的增殖和分化，促進IgE的合成和分泌，亦可活化嗜酸粒細胞，延長其存活周期。變應性鼻炎患者鼻黏膜、鼻腔灌洗物及血漿和外周血細胞中，Th2相關的 IL因子水平均升高。Baumann 等［1］和 Semik-Orzech 等［2］研究發現，鼻部過敏原激發試驗后，變應性鼻炎患者鼻腔灌洗物中 IL-4、IL-8、IL-10 水平較激發前升高。熊春華和胡小霞［3］對臨床病例研究發現，變應性鼻炎患者血清中IL-5、IL-13水平明顯升高，與對照組比較差異有統計學意義。Zagórska 等［4］檢測變應性鼻炎患兒鼻呼出氣的冷凝物(鼻內過敏原激發試驗前、后)，結果顯示，激發試驗后IL-6、IL-13水平較實驗前明顯升高。

1.1.2 Th1相關因子 Th1及其相關細胞因子的主要功能是抑制Th2的免疫應答，維持Th1/Th2的免疫平衡。Th1細胞分泌IL-2，IL-2主要生物活性是促進T淋巴細胞增殖和B細胞生成抗體，抑制IgE的合成，增強自然殺傷細胞活性等。IL-12是Th1的調節因子，可減少IgE合成，抑制肥大細胞浸潤，抑制IL-4、IL-5、IL-10等的生成，促進 Th1的分化及 IL-2的生成。臨床學者研究發現，變應性鼻炎患者血清中IL-2水平明顯低于正常健康者［5］;經過治療后變應性鼻炎患者血清中IL-12水平較治療前明顯升高［6］。周兵等［7］采用鼻腔局部應用EB(epstein-barr)病毒質粒載體介導IL-12基因的方法治療變應性鼻炎模型小鼠，能夠明顯改善變應性癥狀，抑制鼻黏膜局部Th2細胞因子，并提高鼻黏膜IL-12信使RNA陽性細胞數量。

1.2 Th17相關因子 Th17細胞是Th細胞的一個亞群，其作用機制不同于Th1/Th2，它的發現為變應性鼻炎機制的研究提供了新線索。IL-17是Th17的主要效應因子，可以誘導上皮細胞等釋放炎性因子和趨化因子，被稱作前炎性因子;IL-23屬于IL-17家族，是Th17細胞分化的主要促進因子，對Th17的穩定和活化起到重要作用。黃雪琨等［8］對臨床病例的研究顯示，變應性鼻炎患者血清中的IL-17和IL-23水平均顯著高于正常健康者。變應性鼻炎小鼠動物模型研究發現，抗IL-17因子和抗IL-23因子能夠顯著抑制Th2相關因子(IL-4、IL-5、IL-13)的表達［9］。

1.3 新成員和新學說

1.3.1 IL-25 IL-25是IL-17家族新成員，具有免疫調節功能。研究顯示，在卵清蛋白致敏的變應性鼻炎大鼠模型的鼻黏膜表皮細胞，IL-25的免疫組織化學染色和信使RNA檢測結果均高于非模型組［10］。

1.3.2 IL-33 IL-33屬于IL-1家族，通過與其受體抑癌蛋白2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)相互作用發揮重要功能。IL-33既可以極化幼稚T細胞產生IL-4、IL-5、IL-13等Th2細胞因子［11］，又可以作為趨化因子發揮趨化 Th2細胞的作用［12］。Kamekura等［13］研究發現，體外培養的變應性鼻炎患者鼻黏膜上皮細胞中IL-33和ST2的表達顯著增加，IL-33/ST2信號通路可能為變應性鼻炎的治療提供一個新的藥物作用靶點。

1.3.3 Th9 相關因子 Dardalhon 等［14］和 Veldhoen 等［15］于2008年提出關于“Th9細胞亞群”的學說。Th9以分泌IL-9、IL-10為主，是在轉化生長因子β(transforming growth factorbeta，TGF-β)及 IL-4的聯合刺激下分化而來，或者單獨由TGF-β作用于效應性Th2細胞或Th2表型的記憶T細胞而來，并且Th9細胞不表達Th1、Th2、調節性T細胞和Th17細胞的特異轉錄因子。Th9細胞在一些自身免疫性炎性疾病模型中具有促進炎癥發展的作用。吉均祥等［16］對變應性鼻炎患者血清IL-9水平進行測定，結果顯示其明顯高于變應性鼻炎臨床緩解期患者和正常對照組。Baumann等［1］用電化學發光免疫分析法研究發現，變應性鼻炎患者鼻腔吸入過敏原激發試驗后5 h，鼻腔灌洗液及鼻分泌物內 IL-10水平顯著升高。

2 IFN

IFN分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型IFN即IFN-γ，它主要由活化的T細胞和自然殺傷細胞產生，具有激活巨噬細胞、抑制細胞增殖、促進Th1細胞分化等生物學活性。何迎春等［17］對變應性鼻炎模型大鼠進行鼻內激發試驗，檢測不同時間段變應性鼻炎大鼠脾細胞IFN-γ水平，結果顯示均明顯低于正常組。臨床研究顯示，應用特異性免疫療法治療變應性鼻炎后，血清中IFN-γ水平較治療前顯著升高［18］。

3 TNF

TNF家族約有30余個成員，與變應性鼻炎密切相關的有TNF-α、CD40LCD30L以及OX40L，它們能夠參與免疫應答、介導炎癥反應等。動物實驗發現，在TNF-α基因剔除的變應性鼻炎小鼠模型中，血清IgE水平、鼻黏膜中IL-4和IL-10信使RNA的表達均顯著低于未剔除TNF-α基因的變應性鼻炎小鼠模型［19］。CD40基因缺陷的小鼠通過曼氏裂體吸蟲蟲卵致敏成變應性鼻炎模型，鼻黏膜單核細胞中IL-4、IL-5及IgE水平低于無CD40基因缺陷的變應性鼻炎小鼠模型［20］。CD30L基因剔除的小鼠采用卵清蛋白致敏成為變應性鼻炎模型，檢測結果顯示其血清IgE水平、鼻部淋巴組織中Th2細胞的表達均低于正常模型組［21］。臨床研究顯示，季節性變態反應性鼻炎患者血清中TNF-α和IL-8水平明顯高于正常健康人群［22］。李偉等［23］通過免疫組織化學方法測定小鼠鼻黏膜中OX40的表達，結果顯示，模型組在上皮細胞、黏液性和漿性腺上皮細胞、血管內皮細胞等CD4+T細胞均呈現高表達，而對照組僅微量表達。

4 CSF

粒細胞-CSF(granulocyte-CSF，G-CSF)特異性調節中性粒細胞增殖、分化、成熟和釋放，并能激活中性粒細胞功能;粒細胞/巨噬細胞CSF可誘導粒細胞和巨噬細胞的增殖和分化、延長嗜酸粒細胞的生存。Qi等［24］從豚草花粉提取物致敏的變應性鼻炎小鼠的鼻分泌物中分離G-CSF，用酶聯免疫吸附法檢測后發現，致敏后的鼻分泌物中G-CSF上升迅速。彭順林等［25］對變應性鼻炎大鼠血清中粒細胞/巨噬細胞CSF進行檢測，結果顯示模型組明顯高于對照組，差異有統計學意義。

5 生長因子

生長因子是一類可以促進相應細胞生長和分化的細胞因子，包括TGF-β、表皮生長因子、血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子、神經生長因子、血小板源生長因子等。TGF-β具有下調免疫應答的作用，能夠抑制T細胞、B細胞和單核-巨噬細胞等大多數免疫細胞的生長功能。在IL-6的協同作用下［26］，TGF-β 可促使 CD4+T細胞向Th17方向轉化［27］。動物實驗［28］和臨床研究［29］均顯示，在變應性鼻炎中，血清和鼻黏膜中TGF-β較正常組顯著升高。血管內皮生長因子具有促進血管增生、增加血管通透性的功能，這些生物學活性可能參與變應性鼻炎鼻黏膜的腫脹、腺體分泌亢進的病理過程。李江華等［30］對變應性鼻炎患者鼻黏膜和非變應性鼻炎正常鼻黏膜(取自鼻中隔矯正術)血管內皮生長因子進行比較，免疫組織化學結果顯示，實驗組血管內皮生長因子成弱陽性或強陽性顯示，而對照組為弱陽性或陰性顯示。血小板源生長因子在變應性鼻炎氣道重構中發揮重要作用，動物研究顯示，血小板源生長因子受體抑制劑能夠降低嗜酸粒細胞浸潤，減輕上皮下細胞纖維化，減少杯狀細胞數量，對抑制氣道重構起到重要作用［31］。表皮生長因子在變應性鼻炎中的作用雖然國內外文獻較少報道，但其在支氣管哮喘中對氣道平滑肌細胞的增殖、遷移和表型轉換的作用已有研究，證實表皮生長因子可影響支氣管哮喘的氣道炎癥、氣道重構以及氣道高反應［32］。基于支氣管哮喘和變應性鼻炎是“一個氣道，一種疾病，不同部位”的觀點，為研究表皮生長因子在變應性鼻炎中的作用機制提供了理論依據。

6 趨化因子

趨化因子根據其N端半胱氨酸的排列方式分為CXC、CC、C和CX3C 4個亞家族，它們可以趨化相應的細胞，具有調節免疫細胞遷移、參與細胞凋亡等功能，在變態反應性疾病、腫瘤、移植排異等病理過程中發揮作用。CC趨化因子(單核細胞趨化蛋白1、調節激活正常T細胞表達和分泌因子)對組胺、5-羥色胺及肥大細胞的功能有趨化作用［33］。田翠玲等［34］對變應性鼻炎大鼠模型鼻中隔黏膜中的調節激活正常T細胞表達和分泌因子的表達進行檢測，與對照組相比，模型組鼻黏膜中調節激活正常T細胞表達和分泌因子的表達明顯增強。CX3C對T淋巴細胞有趨化作用，國外研究顯示，CX3C在變應性鼻炎中的作用機制可能是通過征募CD4+T細胞實現的［35］。IL-8屬于CXC趨化因子家族，其在變應性鼻炎中發揮重要作用，具有趨化中性粒細胞、T淋巴細胞和嗜酸粒細胞的作用，能夠促進中性粒細胞脫顆粒、釋放彈性蛋白酶。對IL-8受體(CXCR1、CXCR2)的研究也證實，變應性鼻炎患者鼻黏膜細胞中CXCR1和CXCR2信使RNA表達增加［36］。

7 小結

鑒于細胞因子的多種生物學功能，故應用細胞因子治療疾病已經成為人們關注的熱點。近些年，國內外利用基因工程技術生產的重組細胞因子及受體相關的制劑已經應用于腫

瘤、造血障礙、類風濕關節炎等疾病，并取得了很好的臨床效果。相信隨著研究的不斷深入，細胞因子將為變應性鼻炎的臨床診斷、治療、預防等方面提供新的手段和方法。

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