人工永久起搏器置入術圍術期的抗凝抗栓治療

王占啟，張 芳，張蘭芳(綜述)，賈辛未(審校)

(河北大學附屬醫院心血管內科，河北保定071000)

隨著起搏工程技術的進步及對心律失常機制認識的不斷深入，人工永久心臟起搏器的適應證不斷擴展，除了經典的對病態竇房結綜合征和房室傳導阻滯患者有肯定的治療效果外，一些非心動過緩性疾病如:肥厚性心肌病、長QT綜合征、心房顫動、神經源性暈厥、重度心力衰竭等被列為起搏器的新適應證［1］，使越來越多的患者從起搏器中受益。然而，在需要置入人工永久起搏器的患者中有相當一部分患者因心房顫動、換瓣術后或置入支架正在或需長期服用抗血栓藥物，如華法林、阿司匹林、氯吡格雷等，而置入起搏器作為一項有創性的治療技術，出血及囊袋血腫的并發癥的發生不可避免。因此治療上，一方面要盡可能避免出血及血腫的發生，另一方面又要最大程度避免血栓形成，這使臨床醫師經常面對兩難選擇，尤其是對高危患者。現就近年來不同情況患者置入永久起搏器術前、術后時抗栓/抗凝治療的現狀綜述如下。

1 服用華法林患者圍術期的抗凝治療

1.1 華法林圍術期抗凝治療臨床研究 為預防或治療血栓栓塞的并發癥，越來越多的患者正在或需要長期服用抗凝藥物(華法林)，其中最主要的適應證為心房顫動和人工心臟瓣膜置換術后［2］，其他較少見的情況還包括:左心室收縮功能減低、肺栓塞、深靜脈血栓形成等。其中一部分患者因心律失常需安裝起搏器治療，在這些患者中，中斷抗凝治療可能增加血栓的風險，相反的繼續抗凝治療可能增加手術后出血的發生率。

Goldstein等［3］是早期進行這方面研究者之一，在對37例需要置入起搏器患者的研究中發現，持續服用華法林的患者，無論切口相關的并發癥與非切口相關并發癥與停藥組相比差異無統計學意義;Al-Khadra［4］報道了類似的結論:47例患者平均國際標準化比值(international normalized ratio，INR)2.3(1.5～3.1)，僅1例患者出現囊袋血腫。最大的觀察研究來自Giudici等［5］在1025例需要置入起搏器的患者中，470例患者持續服用華法林治療平均 INR 2.5(1.5～7.5)，結果顯示持續服用華法林的患者出血并發癥與對照組比較差異無統計學意義。

Kearon和Hirsh［6］的研究建議手術前可中斷口服抗凝藥物，而以靜脈肝素或低分子肝素替代治療;另一些研究認為，在一些小的或低危險的手術時(如牙科手術、白內障手術、滑膜腔手術、上消化道的內鏡檢查等)不需要停用口服抗凝藥［7］。Larson等［8］的報道認為應嚴密檢測 INR，中等強度的口服抗凝(INR 1.5～2.0)預防血栓的發生是安全、有效的。

1.2 指南推薦及存在爭議 2008年美國心臟病學會和美國心臟協會心臟瓣膜病患者的抗凝治療指南中推薦起搏器圍術期應用靜脈肝素替代治療［9］。然而，有研究認為圍術期靜脈應用肝素替代明顯增加了出血的風險［10-11］，而繼續服用口服抗凝藥并不增加出血的發生率［4］目前這種爭論依然存在。

Tolosana等［12］進行的一項前瞻性、隨機對照研究，對101例高危血栓患者置入或更換起搏器的患者進行了對比分析，101例患者被隨機分為肝素替代組和持續口服抗凝藥組，肝素替代組術前4 d停用華法林，而后靜脈應用肝素使INR達到2.0左右，術前6 h停用肝素，術后口服華法林，24 h開始應用靜脈肝素，INR≥2.0時停用。另一組持續口服華法林，檢測INR保持在(2.0±0.3)。研究發現，兩組囊袋血腫的發生率差異無統計學意義［7.8%(4/51)比8.0%(4/50)，P=1.00］。但肝素替代組住院時間明顯延長［5(4～7)d比2(1～4)d，P＜0.001］。結果認為:起搏器置入術前華法林持續口服應用同肝素替代治療同樣安全、有效，而且未停用華法林組住院時間明顯縮短。

而Chen等［13］對109例機械瓣膜病服用華法林需要安裝起搏器的患者進行了研究，得出了類似的結論，但更強調術后盡早應用口服抗凝藥物。該研究中51例患者至少術前3 d停服華法林，58例患者華法林停服不足3 d或持續應用。結果華法林停服不足3 d或持續應用的出血發生率顯著高于至少術前3 d停服華法林組［31.3%(16/51)比8.6%(5/58)，P=0.003］。囊袋血腫發生率術后應用低分子肝素的患者明顯升高(60%比17.3%，P=0.032)，該研究認為起搏器置入術前華法林停用3～5 d，然后低分子肝素替代，術前12 h停用，術后盡早應用華法林抗凝，而不是應用低分子肝素，是安全、有效的。

隨后de Bono等［14］對英國起搏器圍術期抗凝藥物的實際應用情況進行了一項問卷調查，調查顯示大約89%的患者術前3.7 d停服口服華法林治療，隨后其中58%應用普通肝素替代，40%應用低分子肝素，INR時開始應用肝素抗凝治療;而僅大約11%患者在圍術期持續應用華法林治療。王靖等［15］對55例口服華法林的患者進行永久起搏器置入術的病歷資料進行回顧分析，入選患者分為術前INR≥2.0與INR＜2.0組兩組，比較兩組出血發生率，得出的結論與前述研究并不一致，研究顯示:術前INR≥2.0組(n=10)與INR＜2.0組(n=45)起搏器置入術后出血并發癥發生率差異無統計學意義，分別為10.0%和11.1%;起搏器術后無出血并發癥患者組(n=49)與出血的患者組(n=6)的術前INR水平差異無統計學意義(1.61±0.40比1.53±0.51，P=0.671)。該研究認為，正在服用華法林進行抗凝藥物治療的患者，起搏器置入患者術前不必停用，一方面可以明顯降低因中斷華法林抗凝治療帶來的血栓栓塞的風險，另一方面可以使住院時間縮短，減少住院花費。晚近的一項對13個研究的薈萃分析結果發現:術前持續應用口服抗凝、抗栓藥物治療的出血發生率分別為2.8%、3.9%，明顯低于肝素替代組14.6%，而血栓的風險接近，也進一步支持這一結論［16］。

1.3 國內華法林圍術期常用治療策略 目前對需華法林抗凝治療的患者圍術期如何調整抗凝方案，國內主要采用兩種方法:①圍術期繼續應用華法林，檢測INR，使之控制在2.0左右，術者需技術熟練，避免反復穿刺使出血風險加大，且應用頭靜脈途徑較安全;②術前停用華法林3～5 d，以低分子肝素替代，術前12 h停用，術后根據患者出血風險盡早應用華法林治療。

2 雙重抗血小板患者圍術期的抗栓治療

2.1 雙重抗血小板治療現狀 急性冠狀動脈綜合征患者，尤其是經皮冠狀動脈支架置入后需要長時間服用阿司匹林和氯吡格雷，進行雙重抗血小板治療預防血栓形成:藥物洗脫支架至少需要應用12個月;金屬裸支架或急性冠狀動脈綜合征患者最少服用1個月［17-19］，期間有許多患者因為合并其他疾病需要進行外科手術治療。已有研究表明，在服用雙重抗血小板治療時進行手術，如冠狀動脈旁路移植術、普通的外科手術或經氣管活檢等，出血的并發癥明顯增加［20-22］，盡管起搏器置入手術出血的并發癥低于一般的心外科和神經外科手術，但起搏器囊袋出血可能造成嚴重感染甚至心內膜炎。隨著起搏器適應證的擴展，服用雙重抗血小板治療患者比例明顯增加:1990～2002年，在需要安裝起搏器的患者中僅有0.7%的患者服用雙重抗血小板治療［11］，而在2004～2007年，這一數字增高到16%［23］。起搏器置入是對存在潛在生命危險患者的必要治療措施，大多情況不允許推遲到雙重抗血小板治療結束，同時短暫的中斷抗血小板不被推薦。

2.2 圍術期抗血小板治療策略及存在爭議 Przybylski等［24］進行的一項隨機的、前瞻性的雙中心注冊研究，分為雙重抗血小板組和單純服用阿司匹林兩組，結果兩組出血并發癥分別為24.5%(27/194)和16.3%(13/53)，雖然雙抗組較單服阿司匹林組出血并發癥有增多的趨勢，但差異無統計學意義(P=0.0637)。主要的出血并發癥(定義為需要輸血、手術干預或住院時間延長)較低(3.6%)，且兩組相近;次要并發癥(皮下血腫、瘀斑)雙抗組較高(P=0.015)。研究者建議起搏器圍手術期可以不中斷雙重抗血小板治療。Dreger等［25］對需置入永久起搏器109例服用雙重抗血小板治療的患者出血并發癥進行對比分析，所有患者圍術期均繼續雙重抗血小板藥物，發現除研究組手術時間較對照組延長以外，在并發癥發生率，尤其是囊袋血腫發生率方面兩組比較差異無統計學意義。

而Tompkin等［26］的研究卻發現，置入永久起搏器起搏器無論正在服用雙重抗血小板治療，還是僅服用阿司匹林，出血的并發癥均較對照組明顯增加，研究者認為起搏器圍術期抗栓藥物的管理，需要術者完整，透徹、全面的理解抗栓、抗凝藥物的應用指征，同時根據每個患者的具體情況仔細評估血栓和出血的風險，對于一個低危血栓患者，術前停用抗血小板治療3～5 d似乎是可選擇的，而對于高危血栓患者雙重抗血小板治療應當繼續應用。

3 結語

盡管目前起搏器圍術期抗凝/抗栓治療策略仍存在爭議，各個中心不完全相同，但需要強調的是，抗凝、抗栓必須遵循個體化治療原則，而不是一般化的應用:對一些出血發生率很低，或出血較輕微的手術，例如皮膚科手術、簡單的牙科治療，白內障、青光眼等眼科手術，抗凝治療不需停用;當估計出血風險很大或潛在的后果可能很嚴重，抗凝治療則需要調整。較輕的機械性主動脈瓣病變，如果沒有危險因素，華法林應術前2～3 d停用，使術前 INR＜1.5，術后24 h重新應用;對于那些高危患者，則需要應用肝素橋接替代治療。對于INR過高需急診手術，或出血并發癥嚴重的患者，因大劑量應用維生素K1可導致高凝狀態，在緊急情況下應用新鮮冷凍血漿效果更好。

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