術后譫妄危險因素的概述

韓靜波(綜述)，簡道林(審校)

(1.三峽大學醫學院，湖北宜昌443002;2.三峽大學仁和醫院麻醉科，湖北宜昌443001)

譫妄是一種非特定實質器官腦部綜合征，以意識、注意力、知覺、思考能力、記憶力、心理活動、情感以及睡眠覺醒周期的共同紊亂為特點，其發生率為10%～60%。譫妄被認為是患者自身缺陷與誘發因素之間共同作用的結果，諸多誘發因素或促發因素使得個體患譫妄的風險大增，而這些危險因素混合在一起使得譫妄的發病率更高［1］。術后譫妄對患者近期和遠期康復均會產生不良影響，不僅增加術后并發癥和病死率，還可導致住院時間延長，并增加患者出院后需要長期醫療護理的潛在風險。雖然術后譫妄的發病機制尚不十分清楚，但其誘發術后譫妄的風險因素則較為明確。因此，通過術前、術中對手術患者個體情況進行有效評估，降低術后譫妄的發生率顯得尤為重要。目前，已有大量研究探討導致心臟及非心臟手術出現術后譫妄的最常見危險因素，其中老年及認知障礙被認為是預測術后譫妄最一致的因素［2-4］。現將近年來術后譫妄預測風險因素的研究進展予以綜述。

1 虛弱

虛弱是指由于全身多系統功能累積減退導致的功能儲備及對應激的抵抗能力下降的一種綜合征［5-6］，主要表現為無意減肥、步調緩慢、自覺疲勞、低體力活動以及身體乏累［7］。與高齡及認知障礙相關的虛弱被認為是增加術后譫妄風險的又一個重要因素。虛弱在老年患者中常見，65歲以上老人中約7%有虛弱表現，而80歲以上老人這一比例則高達25～40%［8］。虛弱常與殘疾、功能狀態降低及多種并發癥有關，這部分患者術前準備相對不夠充分［9］，更易導致手術預后不良。一項涉及125例非心臟擇期手術患者的探討性研究表明，虛弱可以獨立預測更多的術后并發癥，如譫妄、更長的住院時間及更易出現院后禁固性反應［10］。一項關于老年非心臟手術的研究發現，虛弱狀態評分與術后譫妄發病率呈正相關(P=0.004)，其得分越高，術后譫妄發病率越高。多變量邏輯回歸分析表明，術前抑郁(OR=1.24，95%CI 1.06～1.91)、術前脆弱(OR=1.84，95%CI 1.07～3.15)均是術后譫妄的危險因素［11］。

2 術中出血量

術中出血量是影響術后譫妄的另一獨立因素，術中失血過多會導致血液稀釋，當血紅蛋白＜100 g/L或血細胞比容＜30%時，血液氧合以及運輸氧的能力下降，易發生中樞神經系統術中低氧，從而使腦內乙酰膽堿減少。一項研究收集了1341例擇期非心臟手術資料，發現術中出血量、輸血量增多及術后血細胞比容＜30%均可增加術后譫妄發生率。因此，作者推測其原因由于血細胞比容＜30%可導致腦組織供氧量減少，從而增加了發生譫妄的可能性［12］。一項研究對153例擇期血管手術患者進行探討后亦證實，術中出血量可以預測術后譫妄的發生率，且譫妄患者需要輸血的例數要明顯多于非譫妄者(29例比16例，P=0.001)［13］。另外一項對于51例需要進行腹部大手術的老年患者的前瞻性研究亦得到類似結果，26例術后譫妄患者中有15例需要術中輸血，而25例非譫妄者術中輸血人數僅為6例(P=0.023)，而在術后，26例譫妄患者中又有14例需要輸血，相比之下，非譫妄者術后需要輸血者僅為 6 例(P=0.045)［14］。

3 手術類型

手術類型也是評估術后能否發生譫妄的預測因素，術后譫妄發生的觸發因素主要包括急診手術、心臟手術、非心臟開胸手術和腹部大手術、髖部手術等。一項前瞻性群組研究對需要髖關節手術的603例老年患者進行觀察后發現，急診手術患者出現術后譫妄的概率是擇期手術患者的4倍［15］。Marcantonio等［12］收集了876例非心臟擇期手術患者的圍手術期資料，發現7個獨立變量與術后發生譫妄均有關，在這些因素中，非心臟開胸手術或主動脈瘤手術更易出現譫妄事件。一項關于術后認知功能障礙的多中心國際研究發現，在1161例非心臟手術患者中，血管手術患者更易出現術后譫妄(校正 RR=2.7，95%CI 1.7～4.2)［16］。非心臟手術患者術后發生譫妄多見于胸部和腹部手術［17］。總的來說，一般性外科手術后譫妄的發生率較低，而危急或末期手術患者譫妄的發生率相對要高得多。

4 睡眠中斷

術后重癥病房中，睡眠中斷也被證實是譫妄的一個顯著風險因素，但這兩者之間互相影響的機制仍不明確。一項小樣本研究對13例術后老年患者使用記錄肢體活動的腕動計測量靜息-活動周期，發現休息手術后患者靜息-活動周期明顯減少，包括夜間及整個24 h周期，而夜間平均活動數顯著增加，白天與黑夜之間的活動量差異顯著縮小，于是他們認為，這種靜息-活動模式的改變對譫妄患者來說屬于一種病理性失眠的狀態［18］。有研究進一步使用多導睡眠掃描儀證實，多數重癥監護病房患者有睡眠障礙，包括睡眠時間減少、睡眠結構的改變(以1和2階段睡眠為主，極少或沒有3和4階段睡眠/快速眼動睡眠)、快速眼動睡眠期減少及斷裂性睡眠［19］。重癥監護病房中許多因素均可導致低下的睡眠質量，包括潛在的疾病本身、疼痛、機械通氣、重癥監護病房環境(光線、噪聲及各種治療程序的頻繁中斷，如生命體征、靜脈切開、射線檢查、給藥及物理檢查)以及不同的給藥方式［20］。更重要的是，譫妄者更易出現睡眠-覺醒周期改變。重癥監護室頻繁使用阿片類和苯二氮艸卓類藥物也是導致睡眠障礙(快速動眼睡眠期及3、4期慢波睡眠減少)的主要原因之一，而這些藥物均與譫妄發生有關［21］。一項包括131例危重患者的隨機研究發現，通過耳塞的辦法降低聲音提高睡眠質量后僅有少數患者出現譫妄的亞綜合征表現，相比對照組，研究組(使用耳塞)發生譫妄的亞綜合征表現更少或發生譫妄需要時間的更長，但是這兩組之間比較差異無統計學意義［22］。

松果體素在松果體中合成，其可以調控晝夜節律、睡眠周期并對內分泌系統、免疫功能及細胞生長具有重要的作用。危重患者松果體素分泌發生改變，但其機制并不明確。色氨酸是血清素的氨基酸前體，它的代謝物之一松果體素在急性疾病發生譫妄中起到一定的作用。Pandharipande等［23］檢測了97例危重患者血清色氨酸水平，發現其水平過高或過低均與譫妄發生有關，提示它們之間可能存在一定的聯系，推斷譫妄的發生可能通過色氨酸水平的變化導致兩種不同的機制:①毒性代謝產物的過度產生;②血清素和褪黑素生成的變化。相反，另一項前瞻性研究，對140例髖關節手術老年患者分別在譫妄前、譫妄期及譫妄后3個時間段均采取血清標本進行血清色氨酸水平檢測，發現譫妄者血清色氨酸水平與非譫妄者相比差異無統計學意義［24］。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗在2周時間內通過夜間給予145例危重患者松果體素或安慰劑，發現給予松果體素組患者較安慰劑組譫妄發生率低(校正OR=0.19，95%CI 0.06～0.62)，兩組在譫妄嚴重程度、住院時間及病死率上差異無統計學意義，但是，使用記憶譫妄評定量表未發現松果體素對睡眠有影響，并推測，松果體素對譫妄的影響是獨立的，與睡眠無關［25］。

5 難以控制的疼痛

現已證實，難以控制的疼痛也是預測發生術后譫妄的風險因素，Lynch等［26］收集了477例擇期非心臟大手術患者資料探討術后疼痛與出現譫妄之間的關系，發現靜止痛評分越高，出現譫妄的風險越大。同樣，一項前瞻性研究發現，中度、重度疼痛及術后第1日基線疼痛程度升高均是術后譫妄的獨立預測風險因素［27］。Morrison等［28］分析了 541例髖關節手術患者資料后發現，對于原先認知完好的患者由于疼痛處理不當，其發生譫妄的危險度約是疼痛控制良好者的9倍(95%CI 1.8～45.2)，于是他們設想，對于具有明確的譫妄高風險的患者是否應該優先減少阿片類藥物的使用，但到目前為止，還沒有足夠證據證明這一假設。雖然疼痛控制欠佳與譫妄的發生之間存在密切的聯系，但阿片類藥物是否會導致譫妄并不明確。一項系統性回顧研究比較了不同阿片類藥物與術后譫妄之間的關系，發現在阿片類藥物中，哌替啶與譫妄關系較明確。而其他阿片類藥物(嗎啡、二氫嗎啡酮及芬太尼)對術后譫妄的發生差異無統計學意義［29］。同樣，一項前瞻性研究探討了236例老年髖關節手術患者術后使用阿片類藥物與認知功能之間關系的影響，發現阿片類藥物并不增加術后譫妄的發生［30］。然而，其他一些研究則認為阿片類藥物是譫妄的潛在風險因素。Dubois等［31］開展了一項探討譫妄風險因素的前瞻性研究，發現不同劑量的嗎啡與譫妄的出現具有相關性。另外一些研究亦證實，阿片類藥物的給藥方式也與譫妄的發生有關，注射給藥較口服更易出現譫妄。一項關于阿片類藥物對認知功能影響的綜述，總結得出阿片類藥物靜脈注射方式更容易導致譫妄，所以更需要進行干預［32］。同樣，Vaurio等［28］認為選用口服阿片類藥物鎮痛較靜脈途徑給藥更少發生術后譫妄。更多明確的證據表明，苯二氮艸卓類藥物對中樞神經系統具有潛在的重要影響，從而增加了譫妄的發生率。那么，是否鎮靜劑與鎮痛劑均會單獨增加發生譫妄的可能性?一項前瞻性研究通過觀察198例機械通氣患者后發現，氯羥去甲安定是預測譫妄發生的獨立危險因素(OR=1.2，95%CI 1.1～1.4，P=0.003)，丙泊酚、芬太尼及嗎啡均可增加譫妄發生率，但這幾種藥物之間的差異無統計學意義［33］。Pandharipande等［34］開展了一項后續研究，進一步探討了外科及創傷重癥監護病房患者發生譫妄的情況，發現咪達唑侖是譫妄發生的最強獨立預測因子(OR=2.75，95%CI 1.43～5.26，P=0.002)，而阿片類藥物卻截然不同，僅在外科重癥監護病房，芬太尼增加譫妄發生率，嗎啡一般不會引起譫妄。

6 術前抑郁以及心理障礙

術前抑郁以及心理障礙也被認為是術后譫妄發生的潛在預測因子，一項包括104例心臟擇期手術患者的前瞻性、描述性縱向研究探討了術前焦慮及抑郁是否是術后譫妄的危險因素，所有研究對象中有相當數量的患者存在術前心理障礙，其中，術前焦慮狀態(55.8%)、廣泛性焦慮癥狀(25.2%)及抑郁癥狀(15.5%)，但不管是焦慮或抑郁均與譫妄的發生無顯著聯系［35］。值得注意的是，該研究并沒有根據醫院焦慮與抑郁量表區分輕度、中度及重度癥狀。他們認為，單純出現焦慮或抑郁的癥狀并不能作為預測譫妄的風險因素［36］。僅根據量表評判有無焦慮及抑郁的癥狀，并沒有明確診斷精神疾病，一個明確的精神疾病的診斷比單純的癥狀對譫妄更具有預測意義。然而，Leung等［37］進行了一項前瞻性研究，219例非心臟大手術老年患者中進行術前抑郁量表評估，發現大多數患者存在術前抑郁癥狀，相應術后譫妄的發生率也較高(P=0.048)，且譫妄持續時間長(P=0.27)，即使校正了抑郁及譫妄的常見因素(如年齡、教育水平、功能狀態及術前酒精含量情況)，抑郁與譫妄之間仍存在高度相關性。另一項涉及416例70歲以上老年患者前瞻性群組研究的二次數據分析，同樣認為老年患者具有中等或較高的譫妄發生率，研究者認為，譫妄者較非譫妄者具有較多評估的抑郁表現，前者平均具有5.7種抑郁癥狀，而后者抑郁癥狀平均為4.2種(HR=1.1，95%CI 1.0 ～ 1.2，P=0.01)［35］。

7 小結

術后譫妄是外科患者手術后腦功能障礙常見的一種臨床表現，對患者預后可產生不良影響，在術前對譫妄危險因素的控制，有助于降低術后譫妄的發生率和首次發病的嚴重程度，為了降低譫妄對患者的諸多危害，防治術后譫妄至關重要。目前，關于影響術后譫妄的發生因素尚未定論，發病機制也有待于進一步地深入研究。充分認識預測術后譫妄發生的常見危險因素，并采取相應的預防和治療措施，可有效地降低其發生率，進一步提高外科患者圍術期的安全性。

［1］Inouye SK，Charpentier PA.Precipitating factors for delirium in hospitalized elderly persons.Predictive model and interrelationship with baseline vulnerability［J］.JAMA，1996，275(11):852-857.

［2］Dasgupta M，Dumbrell AC.Preoperative risk assessment for delirium after noncardiac surgery:a systematic review［J］.J Am Geriatr Soc，2006，54(10):1578-1589.

［3］Rudolph JL，Marcantonio ER.Review articles:postoperative delirium:acute change with long-term implications［J］.Anesth Analg，2011，112(5):1202-1211.

［4］Robinson TN，Wu DS，Pointer LF，et al.Preoperative cognitive dysfunction is related to adverse postoperative outcomes in the elderly［J］.J Am Coll Surg，2012，215(1):12-17.

［5］Brown NA，Zenilman ME.The impact of frailty in the elderly on the outcome of surgery in the aged［J］.Adv Surg，2010，44:229-249.

［6］Quinlan N，Marcantonio ER，Inouye SK，et al.Vulnerability:the crossroads of frailty and delirium［J］.J Am Geriatr Soc，2011，59(Suppl 2):S262-268.

［7］Fried LP，Tangen CM，Walston J，et al.Frailty in older adults:evidence for a phenotype［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2001，56(3):M146-156.

［8］Allen SR，Frankel HL.Postoperative complications:delirium［J］.Surg Clin North Am，2012，92(2):409-431.

［9］Teslyar P，Stock VM，Wilk CM，et al.Prophylaxis with antipsychotic medication reduces the risk of post-operative delirium in elderly patients:a meta-analysis［J］.Psychosomatics，2013，54(2):124-131.

［10］Dasgupta M，Rolfson DB，Stolee P，et al.Frailty is associated with postoperative complications in older adults with medical problems［J］.Arch Gerontol Geriatr，2009，48(1):78-83.

［11］Leung JM，Tsai TL，Sands LP.Brief report:preoperative frailty in older surgical patients is associated with early postoperative delirium［J］.Anesth Analg，2011，112(5):1199-1201.

［12］Marcantonio ER，Goldman L，Orav EJ，et al.The association of intraoperative factors with the development of postoperative delirium［J］.Am J Med，1998，105(5):380-384.

［13］Bohner H，Hummel TC，Habel U，et al.Predicting delirium after vascular surgery:a model based on pre-and intraoperative data［J］.Ann Surg，2003，238(1):149-156.

［14］Olin K，Eriksdotter-Jonhagen M，Jansson A，et al.Postoperative delirium in elderly patients after major abdominal surgery［J］.Br J Surg，2005，92(12):1559-1564.

［15］Kalisvaart KJ，Vreeswijk R，de Jonghe JF，et al.Risk factors and prediction of postoperative delirium in elderly hip-surgery patients:implementation and validation of a medical risk factor model［J］.J Am Geriatr Soc，2006，54(5):817-822.

［16］Rudolph JL，Jones RN，Rasmussen LS，et al.Independent vascular and cognitive risk factors for postoperative delirium［J］.Am J Med，2007，120(9):807-813.

［17］Damuleviciene G，Lesauskaite V，Macijauskiene J.Postoperative cognitive dysfunction of older surgical patients［J］.Medicina(Kaunas)，2010，46(3):169-75.

［18］Jacobson SA，Dwyer PC，Machan JT，et al.Quantitative analysis of rest-activity patterns in elderly postoperative patients with delirium:support for a theory of pathologic wakefulness［J］.J Clin Sleep Med，2008，4(2):137-142.

［19］Weinhouse GL，Schwab RJ，Watson PL，et al.Bench-to-bedside review:delirium in ICU patients-importance of sleep deprivation［J］.Crit Care，2009，13(6):234.

［20］Mistraletti G，Carloni E，Cigada M，et al.Sleep and delirium in the intensive care unit［J］.Minerva Anestesiol，2008，74(6):329-333.

［21］Weinhouse GL.Pharmacology I:effects on sleep of commonly used ICU medications［J］.Crit Care Clin，2008，24(3):477-491.

［22］Van Rompaey B，Elseviers MM，Van Drom W，et al.The effect of earplugs during the night on the onset of delirium and sleep perception:a randomized controlled trial in intensive care patients［J］.Crit Care，2012，16(3):R73.

［23］Pandharipande PP，Sanders RD，Girard TD，et al.Effect of dexmedetomidine versus lorazepam on outcome in patients with sepsis:an a priori-designed analysis of the MENDS randomized controlled trial［J］.Crit Care，2010，14(2):R38.

［24］de Jonghe A，van Munster BC，Fekkes D，et al.The tryptophan depletion theory in delirium:not confirmed in elderly hip fracture patients［J］.Psychosomatics，2012，53(3):236-243.

［25］Al-Aama T，Brymer C，Gutmanis I，et al.Melatonin decreases delirium in elderly patients:a randomized，placebocontrolled trial［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2011，26(7):687-694.

［26］Lynch EP，Lazor MA，Gellis JE，et al.The impact of postoperative pain on the development of postoperative delirium［J］.Anesth Analg，1998，86(4):781-785.

［27］Vaurio LE，Sands LP，Wang Y，et al.Postoperative delirium:the importance of pain and pain management［J］.Anesth Analg，102(4):1267-1273.

［28］Morrison RS，Magaziner J，Gilbert M，et al.Relationship between pain and opioid analgesics on the development of delirium following hip fracture［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2003，58(1):76-81.

［29］Fong HK，Sands LP，Leung JM.The role of postoperative analgesia in delirium and cognitive decline in elderly patients:a systematic review［J］.Anesth Analg，2006，102(4):1255-1266.

［30］Sieber FE，Mears S，Lee H，et al.Postoperative opioid consumption and its relationship to cognitive function in older adults with hip fracture［J］.J Am Geriatr Soc，2011，59(12):2256-2262.

［31］Dubois MJ，Bergeron N，Dumont M，et al.Delirium in an intensive care unit:a study of risk factors［J］.Intensive Care Med，2001，27(8):1297-1304.

［32］Ersek M，Cherrier MM，Overman SS et al.The cognitive effects of opioids［J］.Pain Manag Nurs，2004，5(2):75-93.

［33］Pandharipande PP，Pun BT，Herr DL，et al.Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients:the MENDS randomized controlled trial［J］.JAMA，2007，298(22):2644-2653.

［34］Pandharipande P，Cotton BA，Shintani A，et al.Prevalence and risk factors for development of delirium in surgical and trauma intensive care unit patients［J］.J Trauma，2008，65(1):34-41.

［35］McAvay GJ，Van Ness PH，Bogardus Jr ST，et al.Depressive symptoms and the risk of incident delirium in older hospitalized adults［J］.J Am Geriatr Soc，2007，55(5):684-691.

［36］Detroyer E，Dobbels F，Verfaillie E，et al.Is preoperative anxiety and depression associated with onset of delirium after cardiac surgery in older patients A prospective cohort study［J］.J Am Geriatr Soc，2008，56(12):2278-2284.

［37］Leung JM，Sands LP，Mullen EA，et al.Are preoperative depressive symptoms associated with postoperative delirium in geriatric surgical patients［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2005，60(12):1563-1568.