兒童肥胖癥與生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素關(guān)系的研究進(jìn)展

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兒童肥胖癥與生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素關(guān)系的研究進(jìn)展

王慧綜述于立君審校

作者單位： 150086哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒童保健科

【關(guān)鍵詞】肥胖癥，兒童；生長(zhǎng)激素；甲狀腺激素

生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)與甲狀腺素的生理作用之一是促進(jìn)脂肪分解。肥胖兒童GH自發(fā)性及激發(fā)后分泌均減少，多數(shù)研究認(rèn)為是肥胖抑制了GH的分泌，而生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致脂肪量增加。近年來(lái)，對(duì)肥胖兒童甲狀腺功能的關(guān)注越來(lái)越多，傳統(tǒng)上認(rèn)為甲狀腺功能紊亂是引起肥胖的最常見的內(nèi)分泌因素之一。因此本文就肥胖與生長(zhǎng)激素分泌減少、甲狀腺功能紊亂之間已知的及依然處于推理階段的潛在發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1兒童肥胖與GH

1.1脂肪組織與GHGH能減少脂肪組織的體積，抑制脂蛋白脂肪酶的活性，增加血中游離脂肪酸，從而增加脂肪分解。但有研究指出在正常人的脂肪細(xì)胞中，GH不能直接分解脂肪，而是可以增加兒茶酚胺的敏感性。體外研究表明GH能直接分解脂肪。而GH受體在人脂肪細(xì)胞中表達(dá)，提示著GH可能直接作用于脂肪組織發(fā)揮其生理作用[1]。而GH減少與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，這可能導(dǎo)致通過胰島素的抑制作用而增加脂肪組織。

1.2肥胖兒童及青少年GH的生理性分泌正常體質(zhì)量和肥胖青少年受試者24 h GH分泌的對(duì)比性研究已經(jīng)證實(shí)肥胖者GH釋放自發(fā)性減少[2，3]。肥胖兒童GH的分泌可能與生長(zhǎng)過程中經(jīng)典型生長(zhǎng)激素缺乏(growth hormone deficiency，GHD)一樣少[4]。金獻(xiàn)江等[5]研究表明，肥胖越嚴(yán)重，GH值越低，單純性肥胖兒童GH的變化是因肥胖引起的，當(dāng)肥胖程度下降時(shí)GH可發(fā)生逆轉(zhuǎn)。研究證實(shí)肥胖是影響GH分泌的重要而獨(dú)立的因素[6，7]。肥胖在GH脈沖式分泌的頻率和振幅扮演著負(fù)面的決定因素[8]。GH分泌減少主要表現(xiàn)在以下幾方面：GH半衰期減少、GH分泌的頻率減少(包括自發(fā)性分泌頻率從及激發(fā)后分泌頻率)、24 h GH濃度較低以及清除率高[9],而肥胖者GH清除增加，導(dǎo)致了更低的半衰期，提示著GH在分泌和清除兩方面的缺陷[10，11]。

1.3肥胖和GH分泌的調(diào)節(jié)

1.3.1中樞因素： GH的釋放受下丘腦分泌的生長(zhǎng)激素釋放素(growth hormone releasing hormone，GHRH)的正調(diào)節(jié)及生長(zhǎng)抑素(somatostain，SS)的負(fù)調(diào)節(jié)而使GH呈節(jié)律性脈沖式分泌。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)胃黏膜和下丘腦等處可產(chǎn)生類似GHRH作用的生長(zhǎng)激素釋放肽(ghrelin)不僅能促進(jìn)GH的分泌，還能刺激食欲，從而參與多方面的能量調(diào)節(jié)[2]。

1.3.1.1GHRH及SS肥胖與生長(zhǎng)抑素調(diào)節(jié)直接改變之間的聯(lián)系解釋了肥胖患者GH反應(yīng)減弱[12]。在多種動(dòng)物模型體內(nèi)研究中闡述了肥胖者下丘腦SS增加這一假說，但是沒有事實(shí)證據(jù)證明這一機(jī)制。Luque等[13]研究表明肥胖動(dòng)物[非遺傳(ob/ob mice)決定和飲食誘導(dǎo)]的下丘腦SS信使RNA呈現(xiàn)不同的表達(dá)。在應(yīng)用GH激發(fā)試驗(yàn)的情況下，正常兒童和肥胖兒童對(duì)GH的反應(yīng)是可以評(píng)估的，然而這種肥胖者選擇性GHRH功能失調(diào)還沒有被試驗(yàn)證實(shí)。對(duì)于正常體質(zhì)量和肥胖的動(dòng)物直接測(cè)量下丘腦GHRH濃度結(jié)果顯示沒有區(qū)別[14]。有待更多關(guān)于下丘腦神經(jīng)元和GHRH、SS調(diào)節(jié)GH分泌的詳細(xì)研究，解答GHRH和下丘腦活動(dòng)以及其他潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制導(dǎo)致肥胖的問題。

1.3.1.2ghrelin目前研究表明ghrelin的主要作用是促進(jìn)垂體GH分泌，增加攝食，調(diào)節(jié)能量代謝及促進(jìn)脂肪堆積[15，16]。龔海紅等[17]研究推測(cè)：ghrelin升高出現(xiàn)在肥胖早期，餐前高ghrelin血癥，可促使患兒食欲旺盛，暴飲暴食，促進(jìn)體質(zhì)量增加，引起肥胖，當(dāng)有脂代謝紊亂時(shí)，血清ghrelin水平減低，肥胖者ghrelin減低是其對(duì)長(zhǎng)期能量平衡的適應(yīng)，當(dāng)控制進(jìn)食導(dǎo)致體質(zhì)量下降時(shí)或體內(nèi)需要能量增加時(shí)，血液中的ghrelin濃度增高，產(chǎn)生饑餓感，引起進(jìn)食增加。與成人肥胖相比，青少年肥胖的特點(diǎn)是ghrelin顯著減低[18]，然而行肥胖減肥術(shù)體質(zhì)量明顯減輕后部分患兒GH分泌可恢復(fù)至正常，但ghrelin基礎(chǔ)水平?jīng)]有任何變化[19],同樣的在低熱量飲食減肥后，ghrelin保持不變，但血清GH濃度增加20%[20]，由此可知，ghrelin在刺激GH的同時(shí)GH也對(duì)ghrelin有反饋抑制作用。

1.3.2外周因素：

1.3.2.1胰島素Misra等[21]研究指出低GH峰值水平可能與內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和高血脂相關(guān),肥胖后期的特點(diǎn)是高胰島素血癥、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能受損。血液中胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF1)的濃度在肥胖中期增加，重新調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平以對(duì)抗IR，這兩個(gè)系統(tǒng)加上GH系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)能量的平衡。胰島素影響下丘腦、垂體及外周因素對(duì)GH分泌的調(diào)節(jié)[22，23]，胰島素通過結(jié)合到特定的受體刺激下丘腦釋放兒茶酚胺[24]，可能通過β腎上腺素受體增加SS的分泌。然而，胰島素對(duì)垂體的直接抑制作用更加重要。與外周組織相比胰島素抵抗的肥胖動(dòng)物保存腦垂體對(duì)胰島素的敏感性，在腦垂體胰島素的作用仍與正常組織相同[13]。Luque等[13]的研究表明胰島素對(duì)下丘腦分泌的SS與GHRH沒有任何作用，但是闡述了高胰島素血癥對(duì)垂體GH合成和釋放的直接抑制作用。

胰島素能增加游離IGF-1水平，抑制肝臟IGF結(jié)合蛋白1(IGFBP-1)的合成，這可能增強(qiáng)胰島素的作用，抑制GH的分泌。再者IR和高胰島素血癥包括高血糖、高游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)以及高血漿氨基酸的水平均抑制生長(zhǎng)激素的釋放。進(jìn)一步來(lái)說，肥胖者高胰島素水平抑制ghrelin的釋放。與正常體質(zhì)量成人相比肥胖患者具有更高的胰島素水平，GH對(duì)GHRH反應(yīng)低下，這些均表明高胰島素血癥是肥胖者GH釋放減少的主要原因[25]，這些結(jié)果均說明胰島素通過垂體抑制GH的釋放，解釋了隨著體質(zhì)量的丟失，GH分泌的逐漸正常化。

1.3.2.2FFA肥胖兒體內(nèi)血脂水平的升高影響脂蛋白在血中代謝的水平，導(dǎo)致FFA生成增加。FFA可能是肥胖者GH減少的外周因素之一。多數(shù)肥胖者FFA顯著增加，在體質(zhì)量逐漸減輕至正常后，F(xiàn)FA逐漸恢復(fù)正常。FFA這種變化與GH分泌一致，給正常體質(zhì)量受試者輸注FFA后，完全抑制了GH的釋放，而血清FFA水平逐漸減少后，GH分泌增加[12],Kok等[26]研究表明肥胖患者應(yīng)用降三酰甘油的藥物阿昔莫司后，循環(huán)中FFA減少，GH分泌恢復(fù)正常。FFA使GH分泌減少的可能機(jī)制是在垂體水平，F(xiàn)FA增加后可在阻止GH分泌細(xì)胞的去極化而抑制GH分泌細(xì)胞，肥胖兒的垂體慢性暴露于FFA升高的環(huán)境中，從而使GH水平下降；在下丘腦水平，F(xiàn)FA作為一種代謝物質(zhì)可通過神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)絡(luò)作用在GHRH和SS兩種特異的神經(jīng)元上，然后再與GH分泌發(fā)生聯(lián)系，使其水平降低。

1.3.2.3IGF-1研究發(fā)現(xiàn)超體質(zhì)量和肥胖的兒童及成人明顯存在GH/IGF-1軸功能紊亂[12]。肥胖兒童血清總IGF-1水平可正常、降低和增高[12，27]，Mittempergher等[28]研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)前肥胖患者血清總IGF-1水平正常，IGFBP-1和IGFBP-3在正常范圍最低線，而術(shù)后體質(zhì)量減輕后IGFBP明顯高于術(shù)前,IGFBPs減低與內(nèi)臟脂肪肥胖、高FFA水平、低密度脂蛋白及三酰甘油等相關(guān)。Frystyk等[29]研究推測(cè)高游離IGF-1與IGF-BP降低相關(guān)。由此可以推測(cè)IGF-BP減少導(dǎo)致了游離IGF-1水平增高。肥胖患者高游離IGF-1增加了垂體GH釋放的負(fù)反饋?zhàn)饔茫忉屃朔逝终逩H分泌減少[28，30]。

1.3.2.4其他因素由脂肪細(xì)胞分泌的瘦素與下丘腦和外周組織細(xì)胞膜上的瘦素受體結(jié)合后調(diào)節(jié)食欲和能量代謝,一般認(rèn)為肥胖者血液中瘦素濃度的增高可能是因?yàn)槠潴w內(nèi)廣泛存在瘦素抵抗。賈麗霞等[31]研究推測(cè)GH的正常釋放需要一定量的瘦素，而肥胖者存在瘦素抵抗，使大腦內(nèi)瘦素濃度低下而影響GH的分泌。最新研究指出單純性肥胖兒童生長(zhǎng)激素免疫活性無(wú)變化，而GH生物活性明顯減低，推測(cè)生長(zhǎng)激素生物活性變化與瘦素抵抗之間存在相關(guān)性[32]。

1.4GH激發(fā)試驗(yàn)?zāi)壳癎H激發(fā)試驗(yàn)主要為運(yùn)動(dòng)刺激和藥物刺激，可選擇的藥物有可樂定、精氨酸、胰島素、胰高血糖素、左旋多巴及GHRH+精氨酸等。Stanley等[33]研究指出兒童自發(fā)性及藥物刺激后GH分泌的峰值受肥胖影響。Lee等[34]研究指出GH激發(fā)試驗(yàn)生長(zhǎng)激素分泌的峰值受BMI影響，BMI越高，GH峰值越低，因此，肥胖兒童可能存在GHD的過度診斷問題。Barrett等[35]研究表明盡管精氨酸及可樂定促分泌作用較弱，并可能增加假陽(yáng)性的比率，但是臨床實(shí)踐中，可樂定和精氨酸是應(yīng)用最廣泛的促分泌素，因?yàn)榇俜置谧饔幂^強(qiáng)的藥物比如GHGH、左旋多巴及胰島素對(duì)兒童臨床試驗(yàn)來(lái)說不是被禁止就是太危險(xiǎn)。目前，關(guān)于GH激發(fā)試驗(yàn)是否應(yīng)該用在肥胖者的問題還沒有一致性的回答。而疾病階段比如GH部分缺乏或者完全缺乏導(dǎo)致脂肪的堆積以及對(duì)GH刺激的負(fù)面影響還沒有被重視。因此GH激發(fā)試驗(yàn)與肥胖的聯(lián)系及限制以及對(duì)肥胖兒童GH分泌情況的影響有待進(jìn)一步研究。

1.5兒童肥胖與重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，rhGH)國(guó)內(nèi)外有很多關(guān)于應(yīng)用rhGH治療成人肥胖的研究，關(guān)于rhGH對(duì)肥胖成人作用的薈萃分析得出的結(jié)論是GH能夠減少內(nèi)臟脂肪，增加瘦組織質(zhì)量，改善血脂代謝，但不引起體質(zhì)量改變[36],Watson等[37]研究表明rhGH改善了肥胖女孩相關(guān)心血管疾病的危險(xiǎn)因素但是沒有逆轉(zhuǎn)糖耐量。然而對(duì)于兒童應(yīng)用rhGH治療的研究主要集中在Prader-Willi綜合征(Prader Willi syndrome，PWS)及身材矮小兒童[38]，對(duì)于rhGH 用于治療兒童單肥胖研究甚少，因此對(duì)于rhGH治療兒童肥胖的機(jī)制及治療效果有待于進(jìn)一步研究。

2兒童肥胖與甲狀腺激素

近年來(lái)對(duì)肥胖兒童甲狀腺功能的關(guān)注越來(lái)越多，傳統(tǒng)上認(rèn)為甲狀腺功能紊亂是引起肥胖的最常見的內(nèi)分泌因素之一，甲狀腺功能與肥胖之間關(guān)系的潛在確切機(jī)制尚不完全不清楚。研究表明肥胖兒童呈現(xiàn)單純性促甲狀腺素(TSH)增高[39]。到目前為止，在兒童中，大多數(shù)研究都集中在脂肪組織和胰島素抵抗在高促甲狀腺素血癥發(fā)展中的作用[40]。研究表明前脂肪細(xì)胞中存在功能性促甲狀腺素受體(TSHR)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，磷脂酰激醇3激酶家族(PI3K)可能是前脂肪細(xì)胞中TSH活化的信號(hào)通路[41]。增高的TSH可能作用于表達(dá)TSH受體的脂肪細(xì)胞，從而改變脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng)分化及調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的多種內(nèi)分泌功能。大部分研究認(rèn)為TSH增高可導(dǎo)致高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥等脂代謝紊亂。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)兒童肥胖與甲狀腺功能失調(diào)之間的關(guān)系與瘦素水平相關(guān)，瘦素影響下丘腦神經(jīng)元和甲狀腺軸TRH、TSH分泌[42]。依據(jù)甲狀腺軸的變化是否應(yīng)該對(duì)肥胖進(jìn)行甲狀腺素治療，仍存在爭(zhēng)議。因此，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，重要的是應(yīng)該把生活方式的改變和減輕體質(zhì)量作為肥胖癥的治療方法而不是進(jìn)行甲狀腺素替代治療。

3小結(jié)

本文就肥胖抑制生長(zhǎng)激素分泌的已知的發(fā)病機(jī)制以及依然處于推理階段的潛在發(fā)病機(jī)制，包括中樞下丘腦—垂體軸以及外周因素如胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素及游離脂肪酸等進(jìn)行綜述。兒童肥胖抑制了生長(zhǎng)激素的分泌，生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致脂肪量增加，但也有研究指出生長(zhǎng)激素缺乏可能是兒童肥胖的病因之一，因此對(duì)于肥胖與生長(zhǎng)激素之間的因果關(guān)系、病理生理機(jī)制有待進(jìn)一步研究。關(guān)于促甲狀腺素(TSH)和甲狀腺素的改變是兒童肥胖的病因還是肥胖的結(jié)果以及這種微妙的改變是否需要應(yīng)用甲狀腺素治療仍然存在爭(zhēng)議。

參考文獻(xiàn)

1Gertig AM,Niechcia E,Skowrońska B.Thyroid axis alterations in childhood obesity[J].Pediatr Endocrinol Diabetes Metab,2012,18(3):116-119.

2Rasmussen MH,Hvidberg A,Juul A,et al.Massive weight loss restores 24-hour growth hormone release profiles and serum insulin-like growth factor-I levels in obese subjects[J].J Clin Endocrinol Metab,1995,80(4):1407-1415.

3Heptulla R,Smitten A,Teague B,et al.Temporal patterns of circulating leptin levels in lean and obese adolescents: relationships to insulin, growth hormone, and free fatty acids rhythmicity[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(1):90-96.

4Vanderschueren-Lodeweyckx M.The effect of simple obesity on growth and growth hormone[J].Horm Res,1993,40(1/3):23-30.

5金獻(xiàn)江,游歡慶,項(xiàng)如蓮.單純性肥胖兒童GH及IGF-I的測(cè)定及其意義[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2002,32(6):393-394.

6Garten A,Schuster S,Kiess W.The insulin-like growth factors in adipogenesis and obesity[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2012,41(2):283-295.

7Misra M,Bredella MA,Tsai P,et al.Lower growth hormone and higher cortisol are associated with greater visceral adiposity, intramyocellular lipids, and insulin resistance in overweight girls[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2008,295(2):E385-E392.

8Mittempergher F,Pata G,Crea N,et al.Preoperative prediction of growth hormone (GH)/insulin-like growth factor-1 (IGF-1) axis modification and postoperative changes in candidates for bariatric surgery[J].Obes Surg,2013,23(5):594-601.

9Johannsson G,M?rin P,L?nn L,et al.Growth hormone treatment of abdominally obese men reduces abdominal fat mass, improves glucose and lipoprotein metabolism, and reduces diastolic blood pressure[J].J Clin Endocrinol Metab,1997,82(3):727-734.

10Veldhuis JD,Iranmanesh A,Ho KK,et al.Dual defects in pulsatile growth hormone secretion and clearance subserve the hyposomatotropism of obesity in man[J].J Clin Endocrinol Metab,1991,72(1):51-59.

11Iranmanesh ALG,Relative Adiposity Are Specific Negative Determinants of the Frequency,Amplitude of Growth Hormone.(GH)secretory bursts and the half-life of endogenous GH in healthy men[J].J Clin Endocrinol Metab,1991,73(5):1081-1088.

12Kreitschmann-Andermahr I,Suarez P,Jennings R,et al.GH/IGF-I regulation in obesity--mechanisms and practical Consequences in children and adults[J].Horm Res Paediatr,2010,73(3):153-160.

13Luque RM,Kineman RD.Impact of obesity on the growth hormone axis: evidence for a direct inhibitory effect of hyperinsulinemia on pituitary function[J].Endocrinology,2006,147(6):2754-2763.

14Cattaneo L,De Gennaro Colonna V,Zoli M,et al.Characterization of the hypothalamo-pituitary-IGF-I axis in rats made obese by overfeeding[J].J Endocrinol,1996,148(2):347-353.

15Khatib N,Gaidhane S,Gaidhane AM,et al.Ghrelin: ghrelin as a regulatory Peptide in growth hormone secretion[J].J Clin Diagn Res,2014,8(8):MC13-MC17.

16Nakazato M,Murakami N,Date Y,et al.A role for ghrelin in the central regulation of feeding[J].Nature,2001,409(6817):194-198.

17龔海紅,陸超,徐華國(guó).Ghrelin與兒童肥胖關(guān)系[J].江蘇醫(yī)藥,2007,33(7):691-692.

18Chanoine JP.Ghrelin in growth and development[J].Horm Res,2005,63(3):129-138.

19Valera Mora ME,Manco M,Capristo E,et al.Growth hormone and ghrelin secretion in severely obese women before and after bariatric surgery[J].Obesity (Silver Spring),2007,15(8):2012-2018.

20Lindeman JH,Pijl H,Van Dielen FM,et al.Ghrelin and the hyposomatotropism of obesity[J].Obes Res,2002,10(11):1161-1166.

21Misra M,Bredella MA,Tsai P,et al.Lower growth hormone and higher cortisol are associated with greater visceral adiposity, intramyocellular lipids, and insulin resistance in overweight girls[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2008,295(2):E385-E392.

22Maccario M,Grottoli S,Procopio M,et al.The GH/IGF-I axis in obesity: influence of neuro-endocrine and metabolic factors[J].Int J Obes Relat Metab Disord,2000,24(Suppl 2):S96-S99.

23Scacchi M,Pincelli AI,Cavagnini F.Growth hormone in obesity[J].Int J Obes Relat Metab Disord,1999,23(3):260-271.

24Schwartz MW,Figlewicz DP,Baskin DG,et al.Insulin in the brain: a hormonal regulator of energy balance[J].Endocr Rev,1992,13(3):387-414.

25Lanzi R,Luzi L,Caumo A,et al.Elevated insulin levels contribute to the reduced growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone in obese subjects[J].Metabolism,1999,48(9):1152-1156.

26Kok P,Buijs MM,Kok SW,et al.Acipimox enhances spontaneous growth hormone secretion in obese women[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2004,286(4):R693-R698.

27Smotkin-Tangorra M,Anhalt H,Ten S.Growth hormone and premature atherosclerosis in childhood obesity[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2006,19(4):455-465.

28Mittempergher F,Pata G,Crea N,et al.Preoperative prediction of growth hormone (GH)/insulin-like growth factor-1 (IGF-1) axis modification and postoperative changes in candidates for bariatric surgery[J].Obes Surg,2013,23(5):594-601.

29Frystyk J.Free insulin-like growth factors-measurements and relationships to growth hormone secretion and glucose homeostasis[J].Growth Horm IGF Res,2004,14(5):337-375.

30Rixhon M,Tichomirowa MA.Current and future perspectives on recombinant growth hormone for the treatment of obesity[J].Expert Rev Endocrinol Metab,2008,3(1):75-89.

31賈麗霞,張紅艷.單純性肥胖兒童血清瘦素等相關(guān)激素的監(jiān)測(cè)與分析[J].中國(guó)婦幼保健,2009,24(3):337-338.

32米熱古麗·買買提,羅燕飛,嚴(yán)媚.單純性肥胖兒童血清生長(zhǎng)激素生物活性、免疫活性及瘦素水平的研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,36(9):1272-1274.

33Stanley TL,Levitsky LL,Grinspoon SK,et al.Effect of body mass index on peak growth hormone response to provocative testing in children with short stature[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(12):4875-4881.

34Lee J,Yoon J,Kang MJ,et al.Influence of body mass index on the growth hormone response to provocative testing in short children without growth hormone deficiency[J].J Korean Med Sci,2013,28(9):1351-1355.

35Barrett J,Maranda L,Nwosu BU.The relationship between subnormal Peak-Stimulated growth hormone levels and auxological characteristics in obese children[J].Front Endocrinol (Lausanne),2014,5(5):35.

36Mekala KC,Tritos NA.Effects of recombinant human growth hormone therapy in obesity in adults: a meta analysis[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(1):130-137.

37Watson SE,Rogol AD.Recent updates on recombinant human growth hormone outcomes and adverse events[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2013,20(1):39-43.

38盧慧玲,王宏偉,林漢華.內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué),2003,23(B04):62-64.

39Nader NS,Bahn RS,Johnson MD,et al.Relationships between thyroid function and lipid status or insulin resistance in a pediatric population[J].Thyroid,2010,20(12):1333-1339.

40Marras V,Casini MR,Pilia S,et al.Thyroid function in obese children and adolescents[J].Horm Res Paediatr,2010,73(3):193-197.

41Zimmermann MB,Aeberli I,Melse-Boonstra A,et al.Iodine treatment in children with subclinical hypothyroidism due to chronic Iodine deficiency decreases thyrotropin and C-peptide concentrations and improves the lipid profile[J].Thyroid,2009,19(10):1099-1104.

42孟腸，汪俊軍.瘦素與兒童肥胖研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2008，21(11)：1211-1213，1218.

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收稿日期：(2015-04-15)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.034

通信作者：于立君，E-mail:yulijunccd@163.com

基金項(xiàng)目：2014年黑龍江省教育廳課題科技類面上項(xiàng)目(No.12541515)