功能失調(diào)性子宮出血的發(fā)病機制及治療進展

陳桂清(綜述)，李成志(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點實驗室，超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點實驗室，重慶 400016)

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功能失調(diào)性子宮出血的發(fā)病機制及治療進展

陳桂清△(綜述)，李成志※(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點實驗室，超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點實驗室，重慶 400016)

摘要：功能失調(diào)性子宮出血(功血)是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，近年來其發(fā)病率逐年上升。其發(fā)病機制不明，可能包括神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)和子宮內(nèi)膜局部微環(huán)境異常兩個方面。功血的治療主要分為藥物治療及非藥物治療，后者包括左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)、診斷性刮宮術(shù)、子宮內(nèi)膜去除術(shù)、介入治療及子宮切除術(shù)。其中高強度聚焦超聲子宮內(nèi)膜去除術(shù)是一種新興技術(shù)，可在臨床中進一步推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：功能失調(diào)性子宮出血；發(fā)病機制；治療進展；高強度聚焦超聲

功能失調(diào)性子宮出血(功血)是神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)引起的異常子宮出血，需要排除全身及內(nèi)外生殖器器質(zhì)性疾病。功血主要有排卵性及無排卵性兩種類型[1]。功血主要表現(xiàn)為月經(jīng)過多，子宮不規(guī)則過多出血，子宮不規(guī)則出血及絕經(jīng)后出血。現(xiàn)就功血的發(fā)病機制及治療進展予以綜述，為功血的診治提供依據(jù)。

1功血的發(fā)病機制

臨床上普遍認為功血是由神經(jīng)內(nèi)分泌機制調(diào)節(jié)失衡引起的。近幾年有學(xué)者認為子宮內(nèi)膜局部微環(huán)境的改變亦可引起功血發(fā)生。下面主要從神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)和子宮內(nèi)膜局部微環(huán)境異常兩個方面闡述功血的發(fā)病機制。

1.1神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)傳統(tǒng)認為下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)異常是功血的主要病因，可以發(fā)生于不同年齡的所有女性，但是不同年齡段發(fā)生機制不盡相同。

1.1.1青春期青春期女性的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸發(fā)育尚不完全成熟，對雌激素水平變化欠敏感，導(dǎo)致卵泡刺激素水平較低，不能誘導(dǎo)黃體生成素峰值，不能誘發(fā)排卵[2]。

1.1.2育齡期育齡期功血可能與分娩后下丘腦-垂體-卵巢軸恢復(fù)欠佳有關(guān)，也可能由精神壓力大、環(huán)境因素引起。

1.1.3絕經(jīng)期絕經(jīng)期女性的卵巢功能逐漸衰退，不能分泌足量的雌激素抑制垂體分泌促性腺激素，從而導(dǎo)致促性腺激素持續(xù)高水平，但無法形成排卵前峰值，故發(fā)生無排卵性功血。

1.2子宮內(nèi)膜局部微環(huán)境異常

1.2.1雌激素波動功血患者的子宮內(nèi)膜受單一雌激素刺激出現(xiàn)過度生長，當各種原因引起機體雌激素水平波動，不足以維持子宮內(nèi)膜繼續(xù)生長，從而出現(xiàn)內(nèi)膜剝脫出血。常見的有雌激素撤退性出血和突破性出血兩種[3]。

1.2.2子宮內(nèi)膜血管改變子宮內(nèi)膜局部可表達一氧化氮、內(nèi)皮素及前列腺素等多種血管活性物質(zhì)，一氧化氮有很強的舒張血管作用，內(nèi)皮素可使子宮螺旋小動脈收縮。功血患者的子宮內(nèi)膜一氧化氮表達過多，而內(nèi)皮素分泌不足，導(dǎo)致出血時子宮螺旋小動脈收縮不良，出現(xiàn)子宮出血不止。前列腺素與功血的發(fā)生關(guān)系密切，前列腺素F2α是一種血管收縮劑，而前列腺素E2是一種血管舒張劑，功血患者子宮內(nèi)膜及經(jīng)血前列腺素F2α與前列腺素E2比例升高，導(dǎo)致子宮螺旋動脈持續(xù)擴張，不能形成血栓，從而子宮出血時間延長[4]。

2功血的治療

功血的治療方式多種多樣，但總的治療原則沒有大的改變，以下分別從藥物及非藥物治療兩個方面闡明功血的治療。

2.1功血的藥物治療國內(nèi)外研究表明，藥物治療仍作為功血的一線治療。特別是激素類藥物治療，包括孕激素治療及雌激素治療。孕激素治療即補充孕激素，促使子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)為分泌期，停藥后剝脫出血。該方法適合于貧血程度輕、長期淋漓不盡的功血患者。常用的孕激素有黃體酮、甲羥孕酮片及炔諾酮片。雌激素治療即給予大劑量雌激素使子宮內(nèi)膜繼續(xù)生長，修復(fù)創(chuàng)面達到止血的。此方法主要用于青春期未婚女性及貧血較重(血紅蛋白<70 g/L)患者，目前推薦采用大劑量結(jié)合雌激素片[5-7]。

促性腺激素釋放激素激動劑用于功血的治療主要是抑制垂體分泌促性腺激素，減少雌激素的分泌，使子宮內(nèi)膜萎縮，進而止血。促性腺激素釋放激素激動劑止血效果明顯，但費用昂貴，主要用于暫時不適合手術(shù)治療的出血量大的圍絕經(jīng)期功血患者，為手術(shù)治療贏得時間[8]。

研究發(fā)現(xiàn)使用復(fù)方短效口服避孕藥治療功血效果明顯，張濤和楊海瀾[9]報道,口服媽富隆治療青春期功血療效滿意。

米非司酮是一種孕激素拮抗劑，李燕雄和王中彌[10]認為它可能通過抑制子宮內(nèi)膜增殖、誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細胞凋亡和改變血管調(diào)節(jié)因子等途徑達到絕經(jīng)過渡期功血止血甚至閉經(jīng)的目的。該藥物通常用于無生育要求婦女。

非激素類藥物主要有非甾體消炎藥物、抗纖溶藥物、丹那唑。國外資料表明氨甲環(huán)酸止血效果明顯，常用于功血的治療[11]。

2.2功血的非藥物治療對于藥物治療療效欠佳或者不耐受藥物治療患者，可以選擇非藥物手段。主要包括左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)、診斷性刮宮術(shù)、子宮內(nèi)膜去除術(shù)(endometrial ablation，EA)、介入治療及子宮切除術(shù)。

左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)可以20 μg/d的劑量釋放高效孕激素，使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，黏膜變薄。國外一項針對功血不同藥物療效比較的研究顯示，應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)可使經(jīng)血平均減少71%～95%，非甾體消炎藥為10%～25%，止血環(huán)酸為26%～54%，周期性口服孕激素為87%，復(fù)方口服避孕藥為35%～69%[12]。

診斷性刮宮術(shù)主要用于育齡期和圍絕經(jīng)期婦女功血的診治，目的是明確內(nèi)膜病理排除生殖器惡性病變，但需要注意抗感染，同時結(jié)合藥物治療防止復(fù)發(fā)。

EA是通過物理、化學(xué)破壞或切除子宮內(nèi)膜全層及其下方的淺肌層組織，防止子宮內(nèi)膜再生，使得月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)。EA發(fā)展至今，有第一代及第二代EA。前者是經(jīng)宮腔鏡在超聲檢查的監(jiān)視下進行。主要有激光EA、經(jīng)宮頸子宮內(nèi)膜電切術(shù)、滾球或滾筒電極電凝EA。第二代EA不需要宮腔鏡下進行，為盲視操作，主要適合于40歲以上圍絕經(jīng)期、性激素治療效果不滿意又不愿意切除子宮的患者。目前常用的第二代EA有熱球EA、子宮內(nèi)膜雙極射頻消融術(shù)及微波EA[13-14]。高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)EA是一種新興技術(shù)，它是在醫(yī)學(xué)影像引導(dǎo)下，將體外低能量的超聲波聚焦于子宮內(nèi)膜，使靶區(qū)溫度瞬間升高到60～100 ℃，從而使組織發(fā)生凝固性壞死，焦點外的組織不受損傷，達到靶向消融內(nèi)膜的目的[15]。HIFU在消融的同時有止血的作用。朱彬和張誠[16]用HIFU治療80例圍絕經(jīng)期功血患者，術(shù)后隨訪至12個月，治愈68例(85%)，有效12例(15%)，無效0例。HIFU治療功血安全有效，手術(shù)時間短，術(shù)后不必住院，治療過程中除個別患者感覺輕微下腹脹痛外，無其他明顯不適。

總體來說，第二代EA較第一代受歡迎。但EA存在的主要問題有術(shù)前需要進行常規(guī)刮宮處理；對子宮內(nèi)膜基底層的不完全破壞和漏切導(dǎo)致再次手術(shù)；持久的盆腔疼痛[17-18]。

近年來，有學(xué)者提出使用子宮動脈栓塞術(shù)治療功血。寧華麗[19]使用雙側(cè)子宮動脈栓塞+卡鉑子宮動脈灌注治療24例圍絕經(jīng)期功血患者，結(jié)果顯示24例患者術(shù)后經(jīng)量明顯減少，隨訪6～18個月均未再次出現(xiàn)大量出血。王偉明等[20]認為，子宮動脈栓塞術(shù)治療圍絕經(jīng)期功血具有高效、微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點。目前，使用該技術(shù)治療功血時間短，治療例數(shù)少，遠期療效尚不明確。

子宮切除術(shù)主要有經(jīng)腹子宮切除術(shù)、經(jīng)陰道全子宮切除術(shù)和腹腔鏡子宮切除術(shù)。賀紅英等[21]認為，腹腔鏡子宮切除術(shù)在縮短住院時間及術(shù)后恢復(fù)正常活動時間方面優(yōu)于傳統(tǒng)開腹手術(shù)，且術(shù)后發(fā)熱及其他非特異性感染發(fā)生率更低，但術(shù)中泌尿系損傷發(fā)生率高。子宮切除術(shù)在搶救危急重癥患者、控制大出血、降低病死率等方面有不可代替的作用，但切除子宮可能導(dǎo)致卵巢功能下降甚至衰竭和更年期提前等一系列癥狀。一般用于無需保留子宮，或者子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜原位癌、浸潤癌患者。

3小結(jié)

功血是婦科多發(fā)病及常見病，該病的發(fā)生率呈上升趨勢，且治療復(fù)發(fā)率高，嚴重影響不同年齡段女性的身心健康。功血的發(fā)病機制尚不完全明確，目前較統(tǒng)一的觀點認為與神經(jīng)內(nèi)分泌失常及子宮內(nèi)膜局部微環(huán)境異常有關(guān)。功血的治療方法各有利弊，需要結(jié)合患者個體實際情況，選擇適合患者的治療手段。對于青春期功血患者一般選擇藥物治療，對于育齡期和圍絕經(jīng)期患者，常規(guī)行診斷性刮宮排除子宮內(nèi)膜器質(zhì)性疾病后再予以藥物治療。左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)因操作方便、止血效果好、費用低、可避孕等優(yōu)點為育齡期或圍絕經(jīng)期無生育要求患者提供了一種選擇。對于無生育要求，藥物療效差或者不宜使用藥物治療的患者，建議手術(shù)治療。HIFU子宮內(nèi)膜去除術(shù)和子宮動脈栓塞術(shù)治療功血是近幾年發(fā)展起來的新技術(shù)，尚需大量臨床案例進一步證明其治療的有效性和安全性。

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Pathogenesis and Treatment Progress of Dysfunctional Uterine Bleeding

CHENGui-qing，LICheng-zhi.

(BiomedicalEngineeringCollegeofChongqingMedicalUniversity,KeyLaboratoryofMedicalUltrasoundEngineeringCo-foundedbyProvinceandMinistryofScienceandTechnology，ChongqingKeyLaboratoryofUltrasoundinMedicineandEngineering，Chongqing400016，China)

Abstract:Dysfunctional uterine bleeding(DUB) is a common gynecological endocrine disease,which shows an annually increasing incidence in recent years.The etiology of DUB remains unknown,which possibly includes the neuroendocrine malfunction and the abnormal uterine microenvironment.The treatment of DUB mainly includes drug and non-drug therapy,and the latter contains levonorgestrel intrauterine release system,diagnostic curettage,endometrial ablation,interventional procedures and hysterectomy.High intensity focused ultrasound for endometrial ablation is an emerging technology that may be further promoted in clinic.

Key words:Dysfunctional uterine bleeding; Pathogenesis; Treatment progress; High intensity focused ultrasound

基金項目：國家自然科學(xué)基金(2012CB722402)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.003

中圖分類號：R711.52

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0390-03

收稿日期：2014-04-17修回日期：2014-08-15編輯：相丹峰