CA125、HE4、AngⅡ聯合檢測在子宮內膜癌診斷中的應用價值

呂佳楠(綜述)，楊　清(審校)

(中國醫科大學附屬盛京醫院婦產科，沈陽 110004)

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CA125、HE4、AngⅡ聯合檢測在子宮內膜癌診斷中的應用價值

呂佳楠△(綜述)，楊清※(審校)

(中國醫科大學附屬盛京醫院婦產科，沈陽 110004)

摘要：子宮內膜癌(EC)的發生、發展是多因素造成的，故對其的檢測研究也是多方面的。近年來，隨著研究越來越系統，越來越多的腫瘤標志物被發現，每個腫瘤標志物均有其特異之處。如糖類抗原125對EC術后復發較敏感；人附睪分泌蛋白4的敏感性高，但高齡卻是一大影響因素；而血管緊張素Ⅱ側重于對EC的預后判定。該文就以上3種近年來研究較多的腫瘤標志物優劣勢進行分析，對三者聯合檢測進行預測。

關鍵詞：子宮內膜癌；糖類抗原125；人附睪分泌蛋白4；血管緊張素Ⅱ

子宮內膜癌(endometrial carcinoma,EC)為原發于子宮內膜的惡性腫瘤，是女性生殖道三大惡性腫瘤之一。對于病死率仍在逐漸升高的EC來講，盡早篩查、診斷與治療可顯著改善其5年生存率。而不少EC在早期出現陰道不規則流血、排液，多以月經不調、經期紊亂、痔瘡等其他疾病醫治，以致病情發現不及時而耽誤醫治最佳時機。血清糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125, CA125)作為一無創性指標，其對EC的早期篩查以及術后復發評估等方面的作用早已被學者們關注。但因受多種因素影響，單一地將其作為EC無創性篩查指標說服力欠充分。在臨床工作中，有必要再尋找一種或多種腫瘤標志物與血清CA125進行聯合檢測,以提高EC無創性篩查診斷的靈敏度、特異度。現就CA125,人附睪分泌蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)及血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)各自在EC診斷中的應用價值以及彼此在檢測過程中的優劣勢進行綜述。

1CA125

CA125最先是1981年Bast等[1]用卵巢漿液性囊腺細胞免疫小鼠與骨髓瘤細胞雜交得到的單克隆抗體識別到的一種抗原。但在之后的臨床工作中發現，CA125不僅在卵巢癌患者血清中高表達，在其他原發性惡性腫瘤患者血清中的表達水平也升高，如EC、輸卵管癌、淋巴癌、肺癌、胃癌、腎細胞癌及大直腸癌等。此外，在子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、盆腔炎等一些非癌性疾病中，CA125水平也呈升高趨勢。

1993年，Zeimet等[2]通過研究發現子宮內膜高水平表達CA125，大約為卵巢組織的20倍。但因CA125是子宮內膜上皮細胞的外分泌產物，正常情況下被阻止進入循環，故機體在健康狀態下，血液中CA125的表達處于低水平，只有在內膜屏障被破壞時，血漿水平才有可能因子宮內膜來源而迅速成倍升高[3]。因此，在EC早期，CA125的診斷標準還不夠顯著。有試驗證實，僅有10%~20%的ECⅠ期和25%無癥狀復發患者出現CA125升高[4]。而子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥等一些非癌性疾病對CA125的診斷也存在一定的干擾。Yildiz等[5]通過Elisa實驗，對10年內患有EC的患者做了一個回顧性總結，結果表明，就單一標志物而言，CA125用于診斷EC的靈敏度達75.0%，特異度達69.5%，而其陽性預測值達80.6%，陰性預測值達84.9%。作為臨床常用指標，CA125已廣泛應用于EC早期診斷、療效觀察中，同時也作為監測EC復發的一重要指標。但在臨床工作中，因存在其他良惡性疾病中CA125值表達也會升高這一大干擾，故單一將CA125作為EC早期篩查和診斷以及預后評估的唯一指標，說服力不夠充分。2012年，張愛敏等[6]聯合檢測EC患者血清中CA125與HE4的表達水平，并發現就單獨評估檢測EC的特異性和敏感性來講，HE4顯著優于CA125，而CA125與HE4聯合檢測則大大提高了EC的檢出率。就此，不少學者開始關注HE4在與其他腫瘤標志物聯合檢測對EC的重要作用。

2HE4

HE4又名WFDC2，該基因編碼的蛋白質基因位于染色體20q12～13.1，全長為12 kb左右，由5個外顯子和4個內含子組成，該基因存在多種剪切形式，編碼分泌小分子蛋白[7]。最早發現HE4存在于人附睪上皮中，之后一些學者通過免疫組織化學、反轉錄-聚合酶鏈反應、基因芯片等方法定位到了HE4的分布，其不僅分布于生殖系統，在身體的其他一些臟器組織的導管和腺上皮也有表達。1999年Schummer和Bumgamer[8]發現了卵巢癌組織中HE4高表達的現象，就此提出了HE4可能為一項有價值的卵巢標志物。2005年Drapkin等[9]通過免疫組織化學的方法檢測到HE4在上皮性卵巢癌尤其是漿液性卵巢癌和子宮內膜樣卵巢癌中的陽性檢出率偏高，就此不少研究者又將研究方向調轉到了EC組織中的表達。2006年，Galgano等[10]應用寡核苷酸芯片信使RNA雜交和組織芯片免疫組織化學方法對448例EC惡變組織進行檢查，結果發現，其中檢測出HE4表達陽性高達90%的惡變組織有16例，且與組織EC病理分型無關。這一重大的發現從此揭開了EC腫瘤標志物研究領域的新篇章。Huhtinen等[11]對卵巢癌組、EC組、子宮內膜異位癥組和健康對照組血清HE4和CA125水平進行檢測，發現卵巢癌組和EC組的HE4表達水平分別為1125.4 pmol/L和99.2 pmol/L，這兩個值遠遠高出了其他良性疾病組和健康對照組的表達值。Mutz-Dehbalaie等[12]通過對比研究發現，在EC患者總生存期內HE4可作為一個獨立的評估預后價值的指標。2009年，Li等[13]對比得出,不論是對卵巢癌還是對EC的診斷，HE4有可能比CA125更具有直接相關性。在此之后，Angioli等[14]對EC的血清中HE4和CA125臨床價值進行了更加系統的分析。他們用EC組與子宮良性疾病組作對照，將CA125的正常值設為≤0.035 U/L，HE4的正常值設定了兩種情況，分別為≤70 pmol/L和≤150 pmol/L，通過一系列統計學分析，結果顯示，CA125檢測EC的靈敏度為19.8%、特異度為62.1%、陽性預測值為33.9%、陰性預測值為44.1%；HE4在以70 pmol/L為界時，靈敏度為59.4%，特異度為100.0%時，其陽性預測值為100.0%，陰性預測值分別為71.5%。以150 pmol/L為界，靈敏度為35.6%，特異度為100.0%陽性預測值為100.0%，陰性預測值為61.3%。這為HE4成為EC的術前評估和術后監測的新工具又提供了一個有力的證據。但Kondalsamy-Chennakesavan等[15]對其在卵巢癌的研究中發現，HE4在血清中的表達水平會隨著患者的年齡升高而升高。蔡斌等[16]單獨將913例健康女性的血清HE4水平分布進行統計學觀察，發現以60歲為界，HE4的差異有統計學意義。HE4在用作檢測EC方面年齡成為了一大干擾因素。

2013年Li等[17]通過實驗證實了HE4的超表達不僅顯著增強了EC細胞的增生速度，而且促進了其向肌層浸潤的速度。HE4在EC中的作用至此有了新發現。同樣是促進腫瘤的生長，但促進的方式卻有不同，HE4是促進腫瘤細胞自身的生長速度，而AngⅡ則為促進腫瘤血管的生長，為腫瘤提供豐富的血運。

3AngⅡ

腎素-血管緊張素系統在調節水、電解質平衡以及血容量、血管張力和血壓等方面具有重要作用。AngⅡ是腎素-血管緊張素系統的主要活性成分，主要由循環或局部的AngⅠ在血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)作用下水解產生，具有調節機體內環境穩定、醛固酮分泌、腎功能和血管平滑肌收縮等作用。在人體內，AngⅡ的受體主要是血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)，通過與其結合，起到促進血管壁細胞的增殖作用。最初，AngⅡ及其受體的研究領域僅局限在心血管系統，而高血壓、動脈粥樣硬化等疾病中研究頗多。

惡性腫瘤生長迅速，易造成缺血、缺氧的微環境。文獻報道，腫瘤在缺少所需氧和其他營養時，原發腫瘤很難長大超過1～2 mm，故新生血管是腫瘤侵襲和轉移的重要因素[18]。AngⅡ促進血管壁細胞的增殖這一作用得到了不少學者的關注。研究證實，AngⅡ促腫瘤血管生成的作用是通過誘導血管內皮生長因子、血小板源性生長因子、轉化生長因子β、堿性成纖維細胞生長因子等完成的[19]。2005年，Shibata等[20]應用免疫組織化學的方法，對94例EC患者的病理組織進行分析，結果顯示，其中有81.9%的EC患者存在AngⅡ顯著升高的現象，且AngⅡ的表達水平與EC的病理分期呈正相關。

就AngⅡ-AT1R通路參與腫瘤的生長、血管形成的學說，在國內也有不少的研究。胡維維等[21]通過免疫組織化學EnVision法染色，對正常子宮內膜、子宮內膜不典型增生、EC中AT1R、ACE的表達進行了測定，結果表明AT1R表達上調可刺激EC細胞生長和新血管形成，而ACE的表達僅與淋巴結轉移狀況有關。AngⅡ可能成為判斷EC預后的一項新指標，而選擇性AT1R拮抗劑抑制新生血管形成可能成為治療EC的一種新方法。在此之后，其又緊接著通過建立EC移植瘤的裸鼠模型，對AT1R受體抑制劑進行了研究，得出AT1R抑制劑在惡性腫瘤治療方面起著抑制腫瘤生長的作用的結論[22]。故研究AngⅡ在EC早期的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值可能為EC的臨床診斷及預后提供新的參考依據。

4結語

腫瘤標志物都有一個特征，即在正常組織表達微弱甚至不表達，而在腫瘤患者局部或全身表達水平顯著提升。CA125作為常用指標，動態評估其值對EC復發有較高的敏感性，但EC早期，其檢測價值有待商榷。HE4雖為新發現的一個指標，其靈敏度、特異度不亞于CA125，但年齡是一大干擾因素。AT1R在EC中的表達顯著增加的成功例證已有不少，但研究還僅停留在腫瘤患者血清中AngⅡ均會升高的學說階段，具體臨床應用還有待進一步研究。聯合3種腫瘤標志物，對EC高危人群進行篩查，提高EC患者無創性篩查檢出率，盡早治療，進而間接改善EC患者的預后，提高5年生存率。

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Study on the Application Value of Combined Detection of CA125,HE4,AngⅡ in the Diagnosis of Endometrial Carcinoma

LVJia-nan,YANGQing.

(DepartmentofGynecologyandObstetrics，ShengjingHospitalAffiliatedtoChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China)

Abstract:The occurrence and progression of endometrial cancer are caused by many factors,therefore,studies on the detection methods for the disease are various.In recent years,more and more tumor markers have been found as related research deepens,with specific advantages of their own.For example,carbohydrate antigen 125 is sensitive to the postoperative recurrence of endometrial carcinoma；human epididymis protein 4(HE 4) is sensitive to the incidence of the diseases,while advanced age is a restriction to such sensitivity；angiotensin Ⅱ is superior in the prognosis judgement of endometrial carcinoma.Here is to make a review of the advantages and disadvantages of the three tumor markers mentioned above which have been studied the most in recent years,and the application prospect of combined detection of those tumor markers.

Key words:Endometrial carcinoma; Carbohydrate antigen 125; Human epididymis protein 4; Angiotensin Ⅱ

收稿日期：2013-10-21修回日期：2014-08-15編輯：相丹峰

基金項目：2012年高等學校博士學科點專項科研基金聯合資助課題(20122104110027)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.007

中圖分類號：R711.74

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0401-03

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