甲狀腺相關疾病中IGF-1及其受體的表達及意義

趙春慧，宋光耀(綜述)，魏立民※(審校)

(1.河北醫科大學研究生學院，石家莊 050017； 2.河北醫科大學內科教研室 河北省人民醫院內分泌科，石家莊 050051)

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甲狀腺相關疾病中IGF-1及其受體的表達及意義

趙春慧1△，宋光耀2(綜述)，魏立民2※(審校)

(1.河北醫科大學研究生學院，石家莊 050017； 2.河北醫科大學內科教研室 河北省人民醫院內分泌科，石家莊 050051)

摘要：胰島素樣生長因子1(IGF-1)是一種具有促進物質代謝和細胞分裂等功能的細胞增殖調控因子，主要由肝臟產生，通過自分泌和(或)旁分泌的方式發揮作用。IGF-1參與了正常細胞增殖、凋亡以及器官的生長和發育過程，且與腫瘤的形成、發展、侵入和轉移密切相關。近年來有研究表明，IGF-1與其受體(IGF-1R)在甲狀腺相關疾病的發生和發展中起到了重要的作用，故可能成為臨床治療新的靶點。

關鍵詞：胰島素樣生長因子1；胰島素樣生長因子1受體；甲狀腺功能；甲狀腺結節；甲狀腺相關眼病

胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是1957年首次發現的一種具有促進物質代謝和細胞分裂等功能的細胞增殖調控因子[1]。以前的研究證實，IGF-1與多種疾病發生、發展相關(包括心血管疾病、癌癥及骨質疏松等)[2-3]。近年來有實驗室證據表明，IGF-1及其IGF-1受體(IGF-1 receptor,IGF-1R)在甲狀腺相關疾病的形成和發展方面也起到了重要作用[2，4]。現就IGF-1及IGF-1R在甲狀腺相關疾病中的表達及意義進行綜述。

1IGF-1及IGF-1R的結構及表達

IGF-1是胰島素樣生長因子家族中的一員，因與胰島素具有45%～50%同源性序列而得名；人類IGF-1基因為單鏈蛋白，是一種小的肽類激素，其編碼的成熟蛋白質相對分子質量為7649，包含70個氨基酸，其中1～29氨基酸段與胰島素B鏈相似，42～62氨基酸段與胰島素A鏈相似[5]。IGF-1R是由α、β兩個亞基構成的α2β2四聚體跨膜受體，與胰島素受體同屬于酪氨酸激酶受體家族成員；α亞基是IGF-1的結合部位，β亞基具有內在的酪氨酸激酶活性；血液循環中IGF-1主要來源于肝臟，其在骨骼肌、心臟等也有表達，通過自分泌和(或)旁分泌的方式發揮作用；在血清中，75%～90%的IGF-1為包括IGF-1、胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)3及酸不穩定亞單位在內的三元復合物，以游離形式存在的IGF-1只占一小部分[6]。

2IGF-1的生物學作用

IGF-1能增強胰島素的作用，阻礙脂解作用并促進脂肪生成[7]；同時還能降低血清中脂質相關的氧化應激水平[5]。IGF-1是胰島β細胞生長、發育及維持的重要調節因子[8]。在心血管系統中，生長激素(growth hormone，GH)/IGF-1軸能夠刺激心臟的生長，調節心肌收縮力及全身血管阻力[9]。近期有研究發現，IGF-1在人類自然殺傷細胞的生長和細胞毒性方面起正向調節作用[10]。此外，IGF-1與IGF-1R結合后激活胰島素受體底物1，有促進細胞增殖的作用；IGF-1及IGF-1R不僅與正常細胞的增殖以及器官的生長和發育相關，還與腫瘤的形成、發展、侵入和轉移密切相關；在很多腫瘤中都能檢測到IGF-1R表達增加，其水平降低可導致大量腫瘤細胞凋亡[11]。IGF-1與IGF-1R結合啟動磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶信號途徑和膜受體酪氨酸蛋白激酶信號途徑兩條信號轉導途徑[12-13]；已證明這兩條信號途徑參與上調細胞周期關鍵蛋白，最終導致Pb蛋白磷酸化、轉錄因子E2F后續釋放及下游靶基因表達，從而抑制腫瘤細胞的凋亡并促進細胞增殖[14-15]。近年來的研究表明，IGF-1及IGF-1R在甲狀腺相關疾病的發生和發展中也起到了重要的作用[2,4]。

3IGF-1及IGF-1R與甲狀腺相關疾病

3.1IGF-1及IGF-1R與甲狀腺功能自首次發現甲狀腺上皮細胞分泌IGF-1和IGFBP后又分別從人、羊、豬和Fisher大鼠甲狀腺細胞系(FRTL5)的甲狀腺上皮細胞中證實了自分泌IGF-1的存在[16]。1989年，通過免疫組織化學方法也證實了正常甲狀腺上皮細胞中存在IGF-1和IGF-1R；此外，甲狀腺濾泡細胞也可以分泌IGF-1和IGFBP，其細胞膜上還存在IGF-1R；甲狀腺濾泡上皮細胞合成和分泌的IGFBP可調節自分泌IGF-1的活性，其與IGF-1是甲狀腺濾泡細胞生長和分化的重要自分泌生長因子[17]。2001年，Clement等[18]觀察發現，高表達IGF-1和IGF-1R的轉基因小鼠血清中IGF-1水平輕度升高，反饋性使促甲狀腺激素水平下降，提示轉基因小鼠體內IGF-1和IGF-1R在某種程度上刺激了甲狀腺的功能。由于IGF-1通過與IGF-1R結合發揮作用，因此IGF-1過量結合IGF-1R則可能會導致甲狀腺細胞的增生和分化[4]。一項研究也證實，IGF-1能夠刺激蛋白質和DNA的合成，并且促進甲狀腺細胞的增生和分化[19]。Eke Koyuncu等[20]對78例受試者進行的研究顯示，與正常對照組相比，甲狀腺功能減退(甲減)組與亞臨床甲狀腺功能減退(亞甲減)組血清IGF-1水平顯著降低；與甲狀腺功能亢進(甲亢)組及亞臨床甲狀腺功能亢進(亞甲亢)組相比，甲減組與亞甲減組血清IGF-1水平顯著降低。同樣，Akin等[21]觀察到，與正常對照組相比，亞甲減患者的GH/IGF-1軸受到了影響，其血清IGF-1水平顯著降低；而亞甲亢組與對照組相比其IGF-1水平沒有受到影響。由此推斷，GH/IGF-1軸功能的異常影響了甲減及亞甲減患者，通過左旋甲狀腺素治療可以改善GH/IGF-1軸的異常情況。Kursunluoglu等[22]進行了一項對甲狀腺功能不全患者IGF-1和IGFBP-3基因多態性的研究，這項研究調查了IGF-1(CA)19和IGFBP-3e202A/C基因多態性在甲減和甲亢患者中出現的頻率，以及這些多態性基因在甲狀腺功能方面可能起到的作用；研究囊括了37例甲亢患者、76例甲減患者及50例健康受試者；結果表明，IGF-I(CA)19和 IGFBP-3e202A/C基因多態性可能是甲減發生的危險因素。

3.2IGF-1及IGF-1R與甲狀腺良惡性結節甲狀腺結節是臨床常見疾病，流行病學調查顯示，碘充足地區1%的男性和5%的女性在觸診中發現甲狀腺結節；應用高清晰度超聲檢查，在隨機選擇的人群中，甲狀腺結節的檢出率高達19%～67%，其在女性和老年人群中更為多見；甲狀腺結節有良惡性之分，超聲檢查甲狀腺結節的目的一般為排除或發現甲狀腺癌；甲狀腺癌在甲狀腺結節中的發現率是5%～10%，根據性別、年齡、放射接觸史、家族史和其他因素的不同，其發現率各異[23]。在甲狀腺濾泡細胞中IGF-1合成的增加以及在良惡性甲狀腺細胞中IGF-1R的存在都表明了IGF-1在甲狀腺的生長和結節的形成方面發揮了一定作用[24]。高IGF-1濃聚物在甲狀腺細胞株中有促有絲分裂的效應，因此增加了甲狀腺細胞的數量[25]。在過量表達人類IGF-1和IGF-1R的轉基因鼠中，已經表明甲狀腺腫大是由于濾泡狀管腔區域的增加；此外，在這些轉基因鼠中還觀察到了血清中促甲狀腺激素的降低[18]。在人類中，多結節性甲狀腺腫人群組織特異性IGF-1水平高于正常對照組[26]。Ersoy等[27]對可觸及甲狀腺腫的學齡兒童的甲狀腺激素、IGF-1、IGFBP和人體測量營養指標之間的相互作用進行的研究表明，與健康對照組相比，可觸及甲狀腺腫的兒童IGF-1水平降低，而IGFBP-3及IGFBP-1水平差異無統計學意義。肢端肥大癥常與甲狀腺結節的出現有一定關聯，但是其確切機制還存在爭議[4,28]。患有肢端肥大癥的患者與正常健康的個體相比，其甲狀腺血管數量增加，并且甲狀腺及結節的大小與疾病的活動性和持續性相關[29]。Tita等[28]觀察發現，在肢端肥大癥患者中甲狀腺癌有相對較高的發病率，指出血清中高IGF-1水平在甲狀腺腫瘤的發生、發展過程中起到了一定的作用。也有一些研究觀察到，甲狀腺腫瘤組織與周圍正常組織相比較，甲狀腺冷結節中的IGF-1的水平較低；在進一步的研究中發現，甲狀腺癌組織中IGF-1水平的表達顯著高于對照組，表達水平的增加表明在甲狀腺癌演進的過程中，過量表達的IGF-1刺激了IGF-1R的上調，這反過來導致了甲狀腺細胞異常的增生及分化，并最終導致甲狀腺癌的發生[2]。Poulaki等[30]研究表明，在甲狀腺癌中IGF-1還發揮著其他作用，即通過刺激內皮生長因子的表達來調節血管生成的活性。Liu等[2]通過放射性核素掃描對隨機篩選的56例甲狀腺結節患者及18例正常對照成人進行的研究表明，IGF-1可能并沒有參與甲狀腺熱結節和囊性冷結節的發展，其可能在甲狀腺實性冷結節的發病機制方面起到了顯著的作用。近期Liu等[4]進行的一項研究表明，與正常對照組相比較，IGF-1和IGF-1R蛋白的表達、IGF-1信使RNA的表達在患有濾泡狀腺瘤、甲狀腺腫及乳頭狀甲狀腺癌患者的甲狀腺組織中增高；此外，乳頭狀甲狀腺癌樣本表明，與濾泡狀腺瘤及甲狀腺腫比較，IGF-1和IGF-1R蛋白的表達及IGF-1信使RNA的表達顯著增高。由此可以推測，在組織中增加的IGF-1與其他因素協同作用(如雌激素、促甲狀腺激素等)，通過自分泌和(或)旁分泌作用方式來促進甲狀腺細胞的異常增殖，最終導致不同類型甲狀腺結節的形成。

溫室一般高4.5～12.0 m，不同的功能按0.5 m的倍數增加，溫室的跨度分為9.6 m、10.8 m和12 m，溫室的開間距離分為4 m、8 m和12 m。應考慮場地大小、區域劃分、使用功能等不同因素，合理選擇溫室跨度及開間的模數及個數。溫室大多采用主體鋼架，其壽命可以達到15 a之久。

在Java程序設計里，線程的產生和運行都是通過Thread類來實現的。產生Thread類的對象是產生線程的唯一方法。Thread類定義了許多方法，幫助運行和處理線程，常用的方法如表1所示。

3.3IGF-1及IGF-1R與甲狀腺相關眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)TAO是一種器官特異性自身免疫性疾病，為眼科臨床常見病之一，其發病率目前已居眼眶病之首，男女發病比率約為1∶5.3[31]。TAO是一種與毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves′disease,GD)相關的自身免疫性疾病，約有20%的患者在診斷為GD的同時就已經出現了眼病；約有25%的TAO患者只有眼部表現，卻沒有任何甲亢的系統表現[32]。TAO主要累及眼眶脂肪組織及眼外肌，其最主要的臨床表現為透明質酸生成增多導致的眼球突出和眼外肌纖維化，大部分患者眼部臨床癥狀較輕，但嚴重者可導致視力下降，甚至失明[33]。TAO的治療除了應用傳統的抗甲狀腺藥物、碘放射治療等來對甲狀腺功能進行控制，嚴重者往往還需要應用激素、免疫抑制劑，甚至球后放療和眼眶減壓術等措施來進行治療，但幾乎所有的治療方案都不能夠逆轉眼眶組織的改變[32]。由于TAO發病機制至今尚不明確，目前仍缺乏高效的治療策略。促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)在TAO和GD發病機制方面的重要性已經非常明確；除TSHR外，還有許多因素在甲狀腺的生長及功能方面起作用，胰島素樣生長因子即為其中的一員[34]。IGF-1R代表了另一種與TAO、GD致病相關的自身抗原。有研究顯示，在共聚焦顯微鏡下，IGF-1R與TSHR聚集在眶周成纖維細胞和甲狀腺細胞的核周及細胞質中，在對TAO患者眶周組織的檢查也表明這兩種受體在細胞膜上也有著相同的區域，這意味著在眶周成纖維細胞和甲狀腺細胞內2個受體是相互結合在一起的功能性復合物[35]。特別是，IGF-1Rβ與TSHR 可以在眶周成纖維細胞和人類甲狀腺上皮細胞中形成免疫共沉淀；功能性TSHR與IGF-1R也在纖維細胞和來自單核細胞系的CD34+骨髓衍生細胞中被找到[36]。因此，其可能解釋迄今為止單獨歸因于TSHR的一些功能。眼眶部脂肪組織是TAO主要累及的部位之一，一些調查表明，IGF-1/IGF-1R 信號途徑中磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶分支對于脂肪細胞的分化有重要的影響[37]。IGF-1通過激活由Shc/Grb2途徑介導的絲裂細胞活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶途徑刺激3T3-L1前脂肪細胞的增殖[38]。Zhao等[39]調查了TAO基礎上IGF-1在眶周脂肪衍生間質細胞中的作用及其信號機制，結果表明IGF-1通過刺激TAO 眶周脂肪衍生間質細胞增殖、分化為成熟的脂肪細胞來促進脂肪組織擴張及脂肪堆積；此外，還證實了IGF-1通過激活IGF-1R和磷脂酰肌醇3-激酶途徑上調過氧化物酶增殖物激活受體γ的蛋白表達來增強TAO 眶周脂肪衍生間質細胞的脂肪形成。這些結果表明，IGF-1是TAO 眶周脂肪衍生間質細胞增生前或者脂肪組織生成前的影響因素，抑制IGF-1R活性或者阻斷IGF-1與IGF-1R的結合可能是治療TAO的潛在靶點。通過阻斷眶周脂肪衍生間質細胞的分化，能夠避免由眶周脂肪組織體積增加而導致TAO的典型臨床表現。

4小結

IGF-1及IGF-1R不僅與心血管疾病、免疫系統疾病、腫瘤等多種疾病的發生、發展相關，越來越多的研究表明，IGF-1及IGF-1R與甲狀腺功能、甲狀腺良惡性結節及TAO的形成及發展也有著密切的聯系。但目前的研究大多數僅限于IGF-1及IGF-1R與甲狀腺相關疾病的相關性研究，相關的具體發病機制目前還未闡明，尚需要進一步深入地研究探討。

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Expression and Significance of IGF-1 and IGF-1R in Thyroid Related Diseases

ZHAOChun-hui1,SONGGuang-yao2,WEILi-min2.

(1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China； 2.DepartmentofInternalMedicineofHebeiMedicalUniversity,DepartmentofEndocrinologyofHebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China)

Abstract：Insulin-like growth factor 1(IGF-1),a kind of cell proliferation regulatory factor,can promote metabolism and cellular fission.IGF-1 is mainly produced by the liver,and plays its role through autocrine and/or paracrine.IGF-1 is not only involved in normal cell proliferation,apoptosis,and growth and development of organs,but also closely related to tumor formation,development,invasion and metastasis.In recent years,studies have shown that IGF-1 and IGF-1 receptor(IGF-1R) play an important role in thyroid-related diseases,which may become a potential target for clinical treatment.

Key words：Insulin-like growth factor 1; Insulin-like growth factor 1 receptor; Thyroid function; Thyroid nodule; Thyroid associated ophthalmopathy

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.010

中圖分類號：R581.3； R581.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0409-03

收稿日期：2014-02-20修回日期：2014-08-08編輯：辛欣