兒童顱內生殖細胞腫瘤內分泌問題的現狀與研究進展

常　卓(綜述)，羅飛宏(審校)

(復旦大學附屬兒科醫院內分泌遺傳代謝科，上海 201102)

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兒童顱內生殖細胞腫瘤內分泌問題的現狀與研究進展

常卓△(綜述)，羅飛宏※(審校)

(復旦大學附屬兒科醫院內分泌遺傳代謝科，上海 201102)

摘要：顱內生殖細胞腫瘤是兒童較為少見的顱內腫瘤，其好發于松果體區、蝶鞍區、基底神經節區。根據其組織類型可分為生殖細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、內胚竇瘤、絨毛膜上皮癌及混合性生殖細胞腫瘤等。腫瘤的臨床表現主要與其位置、大小相關，可能出現的內分泌相關癥狀包括尿崩癥、性早熟、生長受限等；治療主要是放、化療結合；治療后可能出現的并發癥包括垂體功能減退癥、尿崩癥、矮小、性發育遲滯等，這些并發癥主要采用相關激素替代治療。該文就兒童生殖細胞腫瘤內分泌問題的現狀及研究進展予以綜述。

關鍵詞：顱內生殖細胞腫瘤；尿崩癥；性早熟；垂體功能減退癥；矮小

顱內生殖細胞腫瘤是一種發生于顱內的惡性腫瘤，患者大多在20歲之前發病，人們普遍認為其來源為胚胎發育早期遷移受阻的原始生殖細胞。然而，近年有研究顯示，腦中的神經干細胞也可在外界刺激下突變為生殖腫瘤細胞[1]。流行病學調查表明，在日本顱內生殖細胞瘤的相對發病率約為15.0%，而美國僅為2.3%[2]。顱內生殖細胞腫瘤主要發生在3個部位：松果體區(51.0%)、蝶鞍區(30.1%)，基底神經節區(3.3%)[3]，其他部位(如第三腦室、丘腦區)也有發生。松果體區腫瘤男性所占比例較大，男女比例為15∶1，而蝶鞍區僅為1.34∶1[4]。顱內生殖細胞腫瘤的臨床表現和腫瘤的位置和大小有關,其治療主要與其病理類型有關。成熟性畸胎瘤需要手術將其切除，而生殖細胞腫瘤采用合適的放、化療結合的方法可獲得治愈[5]。

1顱內生殖細胞腫瘤的內分泌表現

100.0%的蝶鞍區生殖細胞腫瘤、6.6%的松果體區腫瘤可引起多種內分泌功能紊亂(如垂體功能減退、尿崩癥、性早熟等)；基底神經節部位的腫瘤很少出現內分泌系統的癥狀，其原因多為腫瘤侵犯垂體引起相應激素分泌異常或者腫瘤自身分泌一些激素[6]。有報道，視神經部位的生殖細胞腫瘤也可出現垂體功能減退的癥狀[7]。現就兒童生殖細胞腫瘤內分泌問題的現狀及研究進展綜述如下。

1.1尿崩癥尿崩癥是顱內生殖細胞腫瘤最有診斷意義的早期內分泌表現，82.0%的患者在初診時就已出現尿崩癥[5]，一般是中樞性尿崩癥，其主要臨床表現為多尿[>4 mL/(kg·h)]、多飲[>2 L/(m2·d)]，嚴重時可出現脫水及高鈉血癥；年長兒還可因夜尿增多影響睡眠，年齡較小的患兒可能出現尿床；因大量低滲性尿液排出，患兒可能出現高滲性脫水，并由此出現一系列神經系統并發癥(如癲癇、顱內出血及神經系統發育遲緩)；臨床檢查常發現滲透性利尿的尿量增多、晨尿比重低于1.010、尿滲透壓<300 mmol/L、血漿滲透壓>300 mmol/L、禁水試驗陽性、血漿精氨酸加壓素降低等[8]。尿崩癥的出現常常早于影像學變化，因此當小兒出現煩渴、多尿時需定期隨訪垂體功能、血清及腦脊液腫瘤標志物(甲胎蛋白、絨毛膜促性腺激素)等；磁共振成像在腫瘤早期的敏感性較低，在出現影像學上可見的病灶之前，激素水平可能已經出現異常[5]，而腫瘤所致的尿崩癥在治療后很可能無改善[9]。

1.2垂體相關激素的變化Jorsal和Rorth[5]分析了16項研究和97例患者(50.5%位于蝶鞍區、14.4%位于松果體區、5.2%位于基底神經節區)的病情后發現，82.1%的患者出現尿崩癥，80.1%患者血清生長激素降低；在檢測皮質醇的患者中57.9%有血清皮質醇降低，而黃體生成素及卵泡刺激素傾向于降低(在進行黃體生成素與卵泡刺激素檢測的患兒中，黃體生成素降低占11.5%、卵泡刺激素降低占42.3%、黃體生成素升高占7.7%、黃體生成素與卵泡刺激素同時降低占79.2%)；而睪酮及雌二醇降低不常見；部分患兒腦脊液或血清絨毛膜促性腺激素升高，44例患者中有33例血清泌乳素升高，在檢測甲狀腺素的患者中約41.9%降低。

1.3性發育異常性發育異常可以是性早熟，也可以是其他性發育異常。自然人群中，男女發生性早熟的比例為1∶10[10]；而在該病中性早熟多見于男性患兒且這類患兒體內絨毛膜促性腺激素均有升高，推測可能是因為絨毛膜促性腺激素刺激了睪酮的分泌、啟動了男性性發育[11]。因此，如果發現男性患兒性早熟，要高度懷疑該病，其臨床表現主要為陰莖的增長、增粗，伴或不伴睪丸或者陰毛的發育；有少部分女性患兒也可出現性早熟，主要是8歲前乳房發育及月經來潮。實驗室檢查經常可發現腦脊液或血清絨毛膜促性腺激素升高伴有睪酮水平上升，黃體生成素及卵泡刺激素水平下降，促性腺激素釋放激素刺激試驗提示為外周性性早熟[11-12]。Janmohamed等[13]報道了5例性腺功能減退的患者，其中2例青春期發育暫停、2例繼發性閉經及1例男性乳房發育，這5例患者的腫瘤均位于蝶鞍區。此外，在顱內生殖細胞腫瘤的患兒中還可見輕度肥胖及腎上腺皮質功能減退引起的低血糖[5]。

2顱內生殖細胞腫瘤治療后內分泌系統相關并發癥的治療

顱內生殖細胞腫瘤的治療包括手術治療、放療、化療。其中放、化療即可以取得理想的療效，同時也可能伴發并發癥(如垂體功能減退癥、尿崩癥、矮小、性發育遲滯等)。Jinguji等[14]研究了46例患者的病情(這些患者均行手術治療，25例為活組織切片檢查)，有4例出現了持續而嚴重的下丘腦功能障礙；隨后對其中的38例做了放療，7例做了放療聯合化療治療；術后有57.0%的患者需要激素替代治療(其中有24例診斷時就需某種激素替代治療)，1例發生性早熟，8例身材矮小需要生長激素治療。視神經部位的腫瘤引起的癥狀在治療后常常可以減輕，推測可能是因為腫瘤減小后降低了蝶鞍區的壓力[7]。

2.1垂體功能減退癥的治療垂體功能減退癥的主要表現是各種垂體激素血清水平降低，治療方法主要為外源性激素替代療法。

2.1.1生長激素缺乏癥兒童生長激素缺乏癥可導致矮小，若患兒血清胰島素樣生長因子1低于該年齡患兒的正常值就應懷疑此病，須行生長激素釋放激素和精氨酸刺激試驗或胰高血糖素刺激試驗；其峰值<6 μg/L則可以診斷為生長激素缺乏癥，其中該值<3 μg/L則為重度缺乏，在3～6 μg/L為部分缺乏；治療方法是4～12 μg/(kg·d)的重組人生長激素替代治療，治療的禁忌證是活動的惡性腫瘤及顱內高壓[15]。值得注意的是，由青春期末到成人的過渡期內，生長激素的用量必須以維持體內胰島素樣生長因子2水平正常為目的[16]。雖然使用生長激素治療在短時間內有增加患者患腦膜瘤的風險，但隨著時間的增加，發生繼發性腫瘤的危險性會減小[17-19]。

2.1.2腎上腺功能減退患兒血清皮質醇水平常<30 μg/L，促腎上腺皮質激素釋放激素刺激試驗常為陰性，臨床上常用糖皮質激素替代治療；在患兒處于應激狀態(手術、感染等)時，應調整劑量以防止出現腎上腺危象，推薦劑量是每日30～50 mg/m2，分3～4次口服；在大手術或者膿毒血癥時，可達每日100 mg/m2，每6小時靜脈滴注1次[20]。

2.1.3甲狀腺功能低下常用左甲狀腺素，維持游離甲狀腺素或甲狀腺素在正常上限(游離甲狀腺素維持在26 pmol/L,甲狀腺素在140 nmol/L左右)[21]；若患兒同時需要皮質醇治療，則左甲狀腺素治療應在使用皮質醇至少1周后開始[15]；若患兒同時伴有生長激素缺乏癥，其血清游離甲狀腺素應保持在正常范圍偏上[22]。

2.1.4高泌乳素血癥一般常用溴隱亭，對溴隱亭無效果或者服用后不適癥狀較大的患者服用卡麥角林(多巴胺受體激動劑)[23]。卡麥角林開始劑量為500 μg，以后每周增加500 μg，直至血清泌乳素維持在正常范圍，而血清泌乳素的水平應每月測量1次[15]。該藥可能帶來輕度胃腸不適，高劑量時可能引起心瓣膜病。

2.2性早熟性早熟的治療主要應用促性腺激素釋放激素類似物。國內一般使用曲譜瑞林或亮丙瑞林每月制劑。國外報道每3個月注射亮丙瑞林(11.25 mg)可成功抑制性早熟的臨床表現(如骨骼的過速生長及血清雌二醇、睪酮水平的增加)，該藥在停藥后患兒的性發育可重新開始，并且在提高患兒最終身高方面也有顯著作用[9]；使用戈舍瑞林(10.8 mg)每8周注射1次也可取得療效[24]。

2.3中樞性尿崩癥中樞性尿崩癥的治療包括4方面：①不限制患兒飲水以避免脫水，而長時間過量飲水可能引起腎盂積水及輸尿管積水；②加壓素類似物的治療，去氨加壓素最適合兒童長時間使用，推薦劑量為100～1200 μg/d，分3次口服；靜脈注射2～40 μg/次，每日2次，藥物最常見的不良反應是稀釋性低鈉血癥、頭痛、血壓升高及鼻塞等；③出現脫水、高鈉血癥、生長受限的患兒應住院治療；④圍術期患兒液體攝入量維持在正常的2/3，當患兒出現多尿、血鈉>145 mmol/L、血漿滲透壓>300 mmol/L 時，靜脈注射水合加壓素0.5 mU/(kg·h)，維持尿量<2 mL/(kg·h)，定時監測患者生命體征、尿量、電解質，并鼓勵患兒口服液體[8]。

3小結

兒童顱內生殖細胞腫瘤雖然發病率不高，但腫瘤的特殊部位決定了其會給患兒帶來嚴重的后果。在內分泌的影響方面，患病初期即可能出現內分泌系統的紊亂，為早期發現提供了線索。生殖細胞腫瘤本身經放療、化療后可以獲得理想的療效，但繼發的垂體細胞受損使患兒可能出現垂體激素分泌功能低下，需要后續的替代治療，以使患兒能夠維持正常的生長發育。

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Endocrine Issues in Intracranial Germ Cell Tumors in Children:Current Situations and Progress

CHANGZhuo,LUOFei-hong.

(DepartmentofPediatricEndocrinnologyandMetabolicDisease,Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

Abstract：Intracranial germ cell tumor is rare in children with a tendency to appear in pineal,suprasellar and basal ganglia region.They can be classified as germinoma,teratoma, embryona carcinoma,endodermal sinus tumors,choriocarcinoma,and mixed germ cell tumor according to their pathohistology.The main clinical manifestations of the tumors depend on their size and location.Endocrine manifestations such as diabetes insipidus,precocious puberty,and growth retardation can appear during the courses.The tumor therapy regimen is mostly chemoradiotherapy, however endocrine complications including hypopituitarism，diabetes insipidus,short stature and sexual retardation can sometimes appear.Treatments of these complications are mostly replacement therapy.Here is to make a review of the current status and progress in endocrine issues in intracranial germ cell tumors in children.

Key words:Intracranial germ cell tumor; Diabetes insipidus; Precocious puberty; Hypopituitarism; Short stature

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.011

中圖分類號：R725.8

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0412-03

收稿日期：2014-03-21修回日期： 2014-08-11編輯：鄭雪