宮內感染與新生兒肺透明膜病關系的研究進展

尹金明(綜述)，陳光明，任榕娜(審校)

(福建醫科大學福總臨床醫學院　南京軍區福州總醫院兒科，福州 350025)

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宮內感染與新生兒肺透明膜病關系的研究進展

尹金明△(綜述)，陳光明※，任榕娜(審校)

(福建醫科大學福總臨床醫學院南京軍區福州總醫院兒科，福州 350025)

摘要：新生兒肺透明膜病(HMD)是早產兒呼吸困難和死亡最常見的原因，由于其病死率高、后遺癥多，救治此類患兒仍是新生兒科醫師面臨的嚴峻挑戰。HMD發病機制十分復雜，尚未完全闡明。目前認為宮內感染與HMD發病密切相關，孕婦妊娠期間發生感染，胎兒暴露于炎性環境，引起胎兒炎癥反應，導致大量炎性細胞聚集，并釋放多種炎性介質，炎性介質之間在不同環節上相互作用，形成了非常復雜的炎癥網絡，感染后多種效應細胞及炎癥介質可能是造成HMD發病的“中心環節”，一方面過度的炎癥刺激可能阻礙肺泡化進程和肺微血管發育，導致肺損傷和HMD，另一方面適度的炎癥反應可能促進肺表面活性物質合成，促進肺成熟。

關鍵詞：宮內感染；新生兒肺透明膜病；炎癥；炎癥介質

新生兒肺透明膜病(hyaline membrane disease，HMD)又稱新生兒呼吸窘迫綜合征，是由肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致，表現為出生后不久出現呼吸窘迫并進行性加重的臨床綜合征，是新生兒期嚴重的呼吸系統疾病。該病病情進展快、病死率高、治療費用高，是新生兒死亡的主要原因之一。患兒幾乎都是早產兒，足月兒僅占5%。早產作為常見的妊娠并發癥，其發病率為5%～15%，約15%的早產兒于新生兒期死亡[1]。研究表明，感染又是引起早產的主要原因，占20%～40%[2]。文獻報道，24～28周早產兒90%以上與感染有關，30周前的早產兒80%由感染所致[3]，由此可見宮內感染與HMD存在著密切的關系。現就宮內感染與新生兒透明肺之間的關系的研究綜述如下。

1宮內感染

宮內感染是胎兒在子宮內獲得的感染。研究發現，每年有3%～8%的新生兒受到母源性細菌、病毒等微生物的感染，由此可知，全國每年將有70萬～160萬新生兒受到先天性感染的危害[4]。宮內感染常見的途徑有：①孕婦感染后，致病菌經胎盤垂直傳播給胎兒，多發生在妊娠早期；②陰道感染后上行擴散至子宮內感染胎兒；③創傷性操作，如羊膜腔穿刺、絨毛取樣等。其中以經陰道、子宮頸的上行性感染為主要途徑[5]。臨床上宮內感染并導致嚴重后果的病原體種類多種多樣，但多數是毒力相對較低的條件致病菌，已證實的有：①細菌，如鏈球菌、金黃色葡萄球菌、奈瑟菌等；②病毒，如巨細胞病毒、風疹病毒、乙型肝炎病毒等；③衣原體，如沙眼衣原體；④支原體，如解脲支原體、肺炎支原體等；⑤螺旋體，如梅毒螺旋體；⑥原蟲，如弓形蟲。

宮內感染最主要的表現形式是絨毛膜羊膜炎，絨毛膜羊膜炎分為臨床型和組織型。臨床型絨毛膜羊膜炎常出現全身炎癥反應，如白細胞計數升高、C反應蛋白增加、局部癥狀(子宮頸痛和陰道分泌物增加)、發熱等。但宮內感染并不一定出現全身炎癥反應[6]，更多的宮內感染表現為組織型，無明顯癥狀，其過程較慢，主要通過測量羊水中的炎性細胞或產后檢測胎盤、羊膜、臍帶來診斷。炎癥反應又會因藥物治療而受到抑制，這就使得產前診斷絨毛膜羊膜炎非常困難。母體感染后，胎兒直接接觸羊水或胎肺暴露于炎性環境中，從而出現相應的炎癥反應[7]。炎癥反應可損害胎兒和(或)新生兒的全身各個系統，包括心、腦、肺、肝和免疫系統等。宮內感染發生越早，危害越大，早期重癥感染甚至會導致流產或死胎。雖然宮內感染對胎兒和(或)新生兒的影響范圍很廣，但早產兒最容易出現的是呼吸道問題[8]。

2宮內感染與胎肺發育

人胎肺發育大致分為5個時期：胚胎期、假腺期、小管期、囊泡期和肺泡期。在肺的結構發育、呼吸功能成熟過程中，受到多種生物活性物質嚴格調控,任何環節受到非正常刺激均可出現發育障礙，導致各種肺疾病。發生宮內感染時，胎肺組織與炎性細胞和細胞因子之間的相互影響、相互作用構成復雜的調控網絡，單核細胞、巨噬細胞激活后引起多種細胞因子分泌并發生級聯反應，從而引起細胞因子的釋放，如白細胞介素(interleukins,ILs)、趨化因子、生長因子等，這些細胞因子反過來又刺激炎性細胞釋放更多的炎性介質，這樣羊水中持續大量存在的炎性因子構成了胎兒生長的宮內炎性環境。胎兒長期暴露于炎性環境中，炎性因子水平升高并從多個方面影響肺發育。一方面過度的炎性刺激可能阻礙肺泡化進程和肺微血管發育[9-10]，導致肺損傷和HMD，另一方面適度的炎癥反應可能促進PS生成，促進肺成熟，減少HMD發生[11-12]。

2.1炎性細胞宮內感染后，巨噬細胞和中性粒細胞在炎癥部位聚集，兩者可以互相活化，如中性粒細胞產物可直接活化巨噬細胞，而巨噬細胞分泌的細胞因子可以激活中性粒細胞。兩者之間的協同作用增強了它們的殺菌能力，能夠更好地控制感染，而且能促進感染性炎癥的恢復。但發生HMD時大量炎性細胞向肺循環趨化聚集并發生肺組織的“扣押”現象，進一步產生細胞因子、氧自由基以及蛋白酶等，擴大炎癥反應，形成炎癥的“多米諾骨牌”反應，導致肺上皮細胞以及血管內皮細胞受損，影響PS的產生，導致透明膜的形成及肺泡的陷閉。炎癥反應時中性粒細胞是首先進入肺組織中的炎性細胞，有較強的吞噬殺傷能力，能直接殺傷肺組織；聚集的中性粒細胞會釋放細胞因子和蛋白酶等，造成組織損傷；巨噬細胞可被外來刺激激活，在免疫反應開始時攝取“處理”抗原并將抗原信息呈遞給免疫活性細胞，還能釋放一些生物活性物質，如干擾素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors，TNFs)、ILs等，從而介導一系列的瀑布樣炎癥反應，尤其是中性粒細胞的募集，使血管通透性增加，導致肺間質、肺泡和呼吸道的水腫。Murch等[13]發現，死于HMD的新生兒肺組織中有大量中性粒細胞和肺泡巨噬細胞聚集，其他學者也在支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中發現了中性粒細胞、巨噬細胞及炎性因子，說明HMD患兒肺部炎癥反應以中性粒細胞和肺泡巨噬細胞的活化為主。但HMD患兒血清中的中性粒細胞和巨噬細胞的數量均較無HMD患兒低，并且這一水平持續的時間較長[14]，說明這時炎性細胞已經從體循環轉移至肺循環，在肺泡募集并被“扣押”，此后被激活，釋放多種炎性因子和蛋白水解酶，造成肺毛細血管和肺泡上皮破壞。Kotecha等[15]對32例HMD新生兒的BALF研究發現，存活者BALF中中性粒細胞凋亡增加，而發展為慢性肺疾病的新生兒中性粒細胞凋亡受到抑制，說明不適當中性粒細胞凋亡受抑可能導致呼吸衰竭及新生兒HMD預后不良。動物實驗證實，中性粒細胞適度凋亡可以減少肺組織IL-8的生成，并降低肺損傷的發生率[16]。盡管中性粒細胞減少的患者亦可能發生急性肺損傷(acute lung injury,ALI)，然而一旦中性粒細胞計數恢復正常，則ALI將迅速恢復[17-18]。因此，炎性細胞作為ALI/新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)重要的效應細胞，也是多種重要炎性因子和主要損傷性酶類的源細胞，白細胞去除可能成為ALI/NRDS預防和治療研究的重要內容。

2.2生長因子其指一類通過與靶細胞表面的特異受體結合，刺激細胞增殖和細胞分化，調節細胞的各類活動與功能的多肽類物質。生長因子有多種，如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)及成纖維細胞生長因子10(fibroblast growth factor-10，FGF-10)等。生長因子通常充當細胞間的信號分子，不同的生長因子功能也不同。

VEGF有促血管生成、增加血管通透性、促進血管內皮細胞的分裂和增殖、參與PS的生成、調節肺的成熟等生物學功能。正常胎兒肺發育程度與肺上皮細胞VEGF信使RNA的水平呈正相關[19]。缺乏VEGF的鼠肺，由于血管生長與發育發生障礙，鼠將不能存活[20]。給孕羊羊膜腔注射脂多糖造成宮內感染動物模型，發現脂多糖暴露1 d后早產的羊肺組織中VEGF信使RNA、VEGF受體、內皮型一氧化氮合酶表達均減少，給予VEGF治療后可以明顯改善肺發育，減少了HMD的發生。VEGF受體抑制劑可使PS缺乏，肺間質血管減少，導致肺動脈結構和功能異常以及出生時呼吸窘迫。Abman[21]發現，在羊持續性肺動脈高壓中肺VEGF表達顯著下降，而通過VEGF/一氧化氮途徑誘導血管形成和增加末梢肺生長則能改善肺動脈高壓。可見，VEGF在肺血管和肺泡發育過程中有重要的作用。然而VEGF的過度表達也不利于肺的發育，Cao等[22]在母鼠腹腔內注射脂多糖的研究中也發現，新生大鼠肺組織中VEGF的表達增高伴隨出現HMD類似的病理變化，提示VEGF的過度表達也不利于肺發育。可見，VEGF及其受體的表達增多或者減少都不利于肺的正常發育，VEGF及其受體的精確表達對肺發育至關重要。

TGF-β參與調節肺發育、呼吸道重建和調控炎性反應，在胚胎發生、組織增殖分化、器官發育及機體免疫過程中發揮重要的調節作用，任何一個過程異常都會導致HMD。證據表明正常的肺發育需要少量的TGF-β，但其活力的增加會抑制肺發育。體內的TGF-β包括3種形式，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1水平最高，最具代表性。產前炎癥可以誘導TGF-β表達[23-24]，TGF-β1可通過減少VEGF信使RNA和蛋白表達，同時干擾和阻滯肺上皮細胞分化和肺血管系統構成而阻礙肺發育，表明TGF-β1對肺上皮成熟具有潛在抑制作用，影響肺的形態發生和上皮細胞分化，是HMD等肺疾病發生的重要危險因素。有研究已發現，生后2～3 d BALF中TGF-β1水平與胎齡呈負相關，早產的新生羊肺組織中TGF-β信使RNA及蛋白表達增加[25]。因此，有學者提出把生后24 h內BALF中TGF-β1水平作為判斷早產兒肺組織是否成熟的指標之一。研究人員對原始肺泡期的小鼠進行研究，給予其3倍劑量的TGF-β1，發現TGF-β1的過度表達可誘導胎鼠肺發生與HMD相似的結構改變。山羊羊膜腔內注射脂多糖的宮內感染模型中胎肺組織中TGF-β信使RNA及蛋白表達增加，促進HMD的發生[25]。因此，TGF-β不僅參與正常肺發育過程，而且感染可導致其過度表達，過度表達的TGF-β則可抑制PS表達，從而干擾胎肺正常發育和成熟。

與肺發育及肺損傷修復相關的生長因子還有很多，如FGF-10在胚胎期肺發育中發揮重要作用，FGF-10基因敲除小鼠氣管以下的肺組織發育缺失，但肺上皮細胞FGF-10過表達又會導致肺臟發生類似于囊性腺瘤樣畸形的病理改變；角化細胞生長因子在胚胎期發育中調控細胞活動，過度表達會導致肺臟發生類似于囊性腺瘤樣改變；血小板源性生長因子與肺泡肺泡化過程關系密切，血小板源性生長因子A基因缺失的小鼠肺組織呈現肺氣腫樣病理改變。還有其他生長因子，如結締組織生長因子、類胰島素生長因子等對肺的發育有也一定的影響作用。因此，對生長因子進行深入研究將有利于進一步了解肺發育及肺損傷修復過程。

2.3ILsILs最初是指由白細胞產生又在白細胞間起調節作用的細胞因子，現在是指一類分子結構和生物學功能已基本明確，具有重要調節作用而統一命名的細胞因子。ILs在調節體液免疫和細胞免疫中起關鍵作用，目前已發現30多種ILs，它們功能多樣，復雜重疊，形成網絡。IL-8是中性粒細胞趨化因子，有顯著的趨化作用，適量的IL-8對胚胎發育和宮頸成熟具有一定的作用。當發生宮內感染時，炎性因子網絡失衡，誘導IL-8表達增強，IL-8可使肺組織中大量的中性粒細胞聚集，釋放蛋白溶解酶和活性氧類，引起炎癥反應，導致肺組織損傷[26]。IL-10是一種抗炎細胞因子，能夠顯著抑制過度的炎性反應。IL-10通過多種機制抑制促炎性細胞因子IL-1、IL-6、IL-8等的合成，促進中性粒細胞凋亡從而減輕肺部的炎性反應，IL-10缺陷的大鼠易于并發肺部損傷[27-28]。因此，IL-10在機體感染過程中起保護作用。在一項回顧性研究發現，發生HMD的早產兒胎盤中IL-10的表達顯著低于未發生HMD的早產兒。IL-1是一種主要的促炎因子，與TNFs一起共同啟動炎癥反應，大鼠靜脈注射IL-1，使肺血管通透性增加，導致肺滲漏，使用IL-1受體拮抗劑可減少炎癥反應，降低肺微血管通透性。然而又有研究發現，給孕兔子宮內注射IL-1可使肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)-A和SP-B的信使RNA表達增加，肺泡表面磷脂增多，從而促進肺成熟[29]。Vayrynen等[30]則報道,炎性因子對SP的影響與動物的胎齡有關，對于體外培養的胎兔肺組織，IL-1β促進了22 d胎齡(足月為30～31 d)的胎肺內SP表達，而對于已經處于囊狀期或肺泡期的肺內SP表達起抑制作用或沒有影響。IL-17由CD4+T細胞下游的亞細胞(Th17細胞)產生，并調節中性粒細胞產物和組織的炎癥反應，還促進血管生成，因此IL-17降低有可能抑制血管生成，從而抑制肺泡發育。其他ILs，如IL-4、IL-13通過抑制炎性因子的釋放和對抗炎癥細胞在肺組織中浸潤的作用，從而降低肺炎性損傷；IL-2、IL-12對細胞免疫有明顯增強作用；IL-6既能介導急性時相反應又具有抗炎細胞因子的作用，但它的促炎性起主導作用。總之，細胞因子之間形成復雜的網絡系統,彼此相互協同而又相互拮抗，如果平衡被打破，其分泌將失去控制,從而導致肺組織甚至全身損傷。

2.4趨化因子趨化因子是指對白細胞起定向趨集作用以清除侵入機體的微生物等異物的一類小分子細胞因子。幾乎所有的有核細胞都能釋放趨化因子，在HMD中，產生趨化因子的細胞主要是肺泡巨噬細胞、中性粒細胞、血管內皮細胞、肺泡上皮細胞和成纖維細胞等。目前已知的趨化因子大約有50種，可分為4個亞家族：CXC (α)、CC (β)、C (γ)和CX3C (δ)(其中C為半胱氨酸，X為任意氨基酸)。趨化因子通過與靶細胞表面的受體特異性結合發揮生物學效應。一種趨化因子可以結合不同受體，一種趨化因子受體也可以與多種趨化因子結合。已經證實趨化因子在HMD的發病過程中起關鍵的作用[31]。CXCL[Chemokine (C-X-C motif) ligand] 1、CXCL2、CXCL5/LIX是NRDS過程中重要的CXC趨化因子[32-33]。研究發現，HMD患兒血清和BALF中的趨化因子，如CXCL-8、CXCL-1、CXCL-5和CCL-2均是升高的。最近研究發現，血清中一些生物標志(CXCL-8、IL-10和TNF-α)可以作為NRDS和非NRDS的鑒別診斷[34]。另一項多中心性研究發現，結合臨床資料，測量血清生物標志物(CXCL-8、細胞間黏附分子和TNF受體1)可以提高HMD早期診斷的準確率[34]。研究發現，使用CXCL-1抗體能減輕ALI中的炎癥反應[35]。此外，CXC受體2拮抗劑能減少ALI的發生[36]。有報道稱，CXCR2的缺失可以保護小鼠免受敗血癥損傷，其機制可能是延遲炎性細胞聚集和提高CXCL10的表達。在小鼠模型中，已證明CXCL-2在HMD中起重要作用，CXCL-2的缺失會增加中性粒細胞反應而不利于炎癥清除[35]。此外，ELR-CXC趨化因子能夠促進HMD的炎癥反應，清除小鼠CC受體1拮抗劑有助于避免急性腹膜炎引起的肺炎。使用CC受體1拮抗劑Met-RANTES(methionine-regulated upon activation,normal T cell expressed and secreted)和BX471能夠保護小鼠避免急性腹膜炎相關性肺損傷[37]。總之，目前已明確30余種趨化因子及其受體的功能，還有很多趨化因子仍需繼續研究，且其種類和功能非常繁多、復雜。但趨化因子可能是HMD的治療目標，使用特異性趨化因子受體抗體來干預將有助于HMD的治療。

3展望

宮內感染、炎性介質與早產兒肺發育三者之間存在密切關系。宮內感染時會出現炎性細胞聚集和炎性介質的釋放，炎性介質可從多個方面影響胎肺發育，過度的炎性反應會阻礙肺泡化進程和肺微血管發育，導致ALI和HMD，適度的炎性刺激又可能促進PS合成，促進肺成熟。因此，探索宮內感染與HMD的關系，明確宮內感染在肺發育過程中的作用機制，將有可能為防治新生兒HMD找到新的突破口，如給孕婦接種疫苗產生適度的炎癥反應，有可能會降低新生兒發生HMD的機會或減輕其嚴重程度。然而，目前對于HMD機制的研究主要是基于大量的動物實驗和少數臨床觀察的數據推理得出的，并不是必然的因果關系。因此，未來仍需要大量研究來明確炎癥狀態下胎肺發育的機制，從而更好地防治HMD。

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Research Progress in the Study of the Relationship Between Intrauterine Infection and Hyaline Membrane Disease

YINJin-ming,CHENGuang-ming,RENRong-na.

(DepartmentofPediatrics,FuzhouGeneralHospitalAffiliatedtoFujianMedicalUniversity/FuzhouGeneralHospitalofChinesePLANanjingCommand,Fuzhou350025,China)

Abstract:Hyaline membrane disease (HMD) is the most common cause for dyspnea and death of premature infants,and due to its high case fatality rate and various sequelae,it′s still a severe challenge for physicians of neonatology department to treat children with HMD.The pathogenesis of HMD is very complex and currently has not been well known.At present,it′s believed that intrauterine infection is closely related to the attack of HMD;if a pregnant woman is infected during pregnancy,the fetus will be exposed to an inflammatory environment,leading to inflammatory response of the fetus and the accumulation of large amounts of inflammatory cells,which will release various kinds of inflammatory media;such inflammatory media interacts with each other at different links to form a very complex inflammation network,and various kinds of effector cells and inflammatory media after inflection may be the “central links” causing HMD,the mechanism is: on one hand,excessive inflammatory stimulation may impede the process of alveolarization and the growth of pulmonary capillaries,resulting in lung injury and HMD;on the other hand,moderate inflammatory response may promote the synthesis of pulmonary surfactant(PS),which promotes the maturity of lung.

Key words:Intrauterine infection; Hyaline membrane disease; Inflammation; Inflammatory medium

基金項目：福建省自然科學基金(2014J01429)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.024

中圖分類號：R722.12

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0448-04

收稿日期：2014-01-22修回日期：2014-06-29編輯：相丹峰