心臟再同步治療應答反應探討

伍　婷(綜述)，饒　莉(審校)

(四川大學華西醫院心血管內科，成都 610041)

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心臟再同步治療應答反應探討

伍婷△(綜述)，饒莉※(審校)

(四川大學華西醫院心血管內科，成都 610041)

摘要：心臟再同步治療(CRT)在心力衰竭治療方面的效果已被廣泛證實。隨著指南的更新，其治療的適應證范圍不斷擴大，更多患者將從中受益。但研究證明，仍有近30%的患者表現為CRT無應答。由于目前還沒有統一的、被普遍認可的CRT應答評估標準，CRT治療效果的評價仍較為混亂。越來越多的研究致力于提高CRT應答率，以更好地預測患者的預后，幫助臨床決策。該文試圖通過分析總結目前有關CRT無應答的原因，探尋最優的應答評估標準和更好的引導程控優化的方法，為提高CRT應答率提供參考依據。

關鍵詞:心臟再同步治療；左心室起搏；心臟再同步治療應答；程控優化

慢性心力衰竭(心衰)是心血管疾病的主要致死原因之一。臨床試驗已表明，心臟再同步治療(cardiac resynchronization treatment，CRT)成為當下慢性心衰非藥物治療的另一有效手段。隨著指南的更新、新技術的加入，更多的患者將從中受益。但研究證明，仍有接近30%的患者CRT術后臨床癥狀、心臟功能、生活質量等并無明顯改善[1]。因此，研究CRT術后患者無應答的原因，以及如何改善患者應答反應，對于患者治療效果和預后的改善、慢性心衰管理、疾病醫療負擔等方面都具有十分重要的意義。現就心臟再同步治療應答反應進行綜述。

1CRT治療現狀

慢性心衰是心臟疾病發展的終末階段，也是心血管疾病的主要致死原因之一。臨床試驗已表明，CRT不僅能有效改善心臟收縮不同步、臨床癥狀、心功能分級、運動耐量、生活質量等，還能逆轉左心室重構、降低心衰住院率和病死率，成為當下心衰非藥物治療的另一有效手段；2005年慢性心衰已被列為CRT的Ⅰ類指征[2]。基于多中心自動除顫器植入與CRT試驗(MADIT-CRT)和非住院心衰患者CRT(RFAT)試驗的研究結果，2012年的歐洲心臟病協會急慢性心衰治療指南進一步擴展了CRT的應用范圍:指南推薦CRT不僅適用于心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的患者，也適用于心功能分級Ⅱ級的患者；左心室射血分數≥30%的患者CRT后應答率高于左心室射血分數<25%的患者[3]。將輕度心功能不全患者納入CRT適應癥人群，擴大了CRT治療的適用范圍，為CRT更規范、更有效提供了依據。該文試圖結合CRT的作用機制，總結現有的研究結果，探討治療后無應答的原因，為如何改善術后應答率提供參考。

2CRT無應答原因

CRT治療是在傳統雙腔起搏的基礎上增加左心室起搏，使房室間、心室間及心室內同步激動，糾正心臟電-機械失同步，從而改善心臟電生理功能。目前應用最廣泛的是經冠狀靜脈系統進行心外膜起搏，并在超聲引導下程控優化AV間期，以減少等容舒張時間，增加有效舒張時間，從而改善心臟舒張功能；優化VV間期，獲得最大左心室/主動脈射血血流速度時間積分，以此獲得最大心排血量和最佳心室收縮功能，從而達到CRT的治療目的[1]。

2.1患者的選擇由于CRT適用范圍不斷演變和缺乏有效預后評估標準，造成患者的選擇較粗略。當前在篩選患者時，QRS波時限≥120 ms仍作為入選的必須指標。但研究表明，正常心臟存在電機械偶聯延遲40～60 ms，電活動在前，機械活動緊跟其后；當心衰患者偶聯延遲時，電機械偶聯間期>60 ms，此時心室各部分電活動可能仍處于同步狀態，即QRS波不寬，但機械活動可能已病理性延遲，導致心室運動不同步；這樣的患者仍可能從CRT中獲益；因此認為QRS波時限可能不是一個高度敏感的指標[4-5]。

2.2左心室電極安放的位置不同為更好地改善收縮不同步，左心室電極的置入位置應位于左心室收縮最晚的部位，側后壁或游離壁起搏比前壁起搏更能夠提高射血分數、逆轉左心室重構；但由于受到冠狀靜脈變異、畸形以及心臟結構改變等多種因素的影響，臨床上左心室電極不能置入最理想部位的病例仍較為多見[6]。

2.3最優AV間期和VV間期標準的缺乏優化AV間期的本質就是優化左心室的前負荷，使左心室被動充盈時間最長。優化VV間期的本質是恢復心室正常激動順序，使室間隔和游離壁收縮協調；正常左心室和右心室收縮起始時間差值<40 ms，>40 ms時即視為室間收縮不同步；通過優化VV間期增加收縮同步性、提高心臟機械收縮效率[7]。但目前臨床上關于優化治療的方式以及如何引導獲得最優再同步，還沒有統一的共識。

2.4心臟瘢痕影響起搏位置和干擾起搏效果理論上理想的左心室起搏位置應該是收縮最延遲的部位，對于缺血性心肌病患者，其左心室激動最延遲的部位通常位于心肌瘢痕區域，而在瘢痕心肌處起搏，會導致CRT無應答[6]。多部位起搏治療試驗、多中心隨機臨床評價等研究表明，對于缺血性心肌病患者其缺血心肌的位置和范圍對預測CRT反應性有意義，大量瘢痕組織可能會限制左心室重構的逆轉[8-9]。

3CRT無應答的改善方式

3.1患者的選擇大型多中心CRT應答預測(PROSPECT)試驗顯示，盡管QRS波時限不是一個高度敏感的電機械不同步指標，但對于左心室不同步的評估目前仍然沒有很好的超聲評價指標[10-11]。2012歐洲心臟病協會指南仍建議用QRS>120 ms來代表機械不同步[3]。近期的超聲指導CRT(EchoCRT)研究對CRT窄QRS波群心衰患者的臨床療效進行了評估，該研究納入115個醫學研究中心的符合QRS≤130 ms、左心室射血分數≤35%、心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、超聲心動圖示左心室收縮不同步的患者，在CRT術后隨機分配到開啟或關閉CRT功能組，結果顯示，CRT組404例患者中有116例發生主要終點事件，而對照組的405例患者中有102例發生主要終點事件；CRT組和對照組分別有45例和26例死亡(11.1%比6.4%，HR=1.81，P=0.02)；對于QRS持續時間<130 ms的收縮性心衰患者而言，CRT并不能減少患者死亡和因心衰而再入院情況，還可能增加患者病死率；該研究還顯示，使用目前的超聲指標作為CRT適應標準并不能帶來臨床獲益，在患者選擇中QRS波增寬仍是重要考量標準[12]。

3.2CRT的安置

3.2.1CRT左心室電極位置選擇近年來隨著超聲應用的推廣，特別是組織多普勒的應用，能夠更加直觀地發現心臟機械收縮延遲部位，結合可調整的VV間期，可指導術中更好地選擇電極靶靜脈。研究顯示，采用組織多普勒指導術中左心室電極定位，臨床效果顯著[13]。此外，也可應用組織速度成像定量評價局部收縮達峰時間，確定收縮最晚的部位，指導術中起搏電極的放置。超聲技術為左心室電極安置定位起到了重要的指導作用。

3.2.2CRT左心室起搏方式的選擇目前傳統的左心室起搏方式是采用左心室心外膜起搏，由于起搏順序不同于生理順序，存在產生心律失常的可能，因而有學者提出了心內膜起搏的方式[14]。一些臨床前及臨床初期數據顯示，左心室心內膜刺激與心外膜電刺激治療相比，更能改善CRT后患者的心臟功能[15]。心內膜電刺激與正常生理電傳導順序一致，能更好地使心臟電生理再同步，減少復極彌散，改善左心室不同步，從而獲得更高的左心室收縮功能，這個觀點也已經得到了相關動物以及臨床試驗的證實[16-17]。但左心室心內膜起搏仍然面臨電極安放的難題(如實際血管的走行、導線發生移位等)，并且存在發生血栓、心內膜炎等并發癥的風險；同時相對于左心室外膜刺激的方法，左心室內膜刺激CRT的手術操作過程繁瑣、難度大，且開展的時間較晚，技術尚未標準化，所以迄今為止，該方式臨床上仍應用較少[18]。為了克服上述缺點，一種新型的無導線左心室心內膜刺激系統被用于臨床，與共植入裝置起搏器(ICD或CRT)共同作用。無導線左心室刺激系統包括超聲波頻率聲能發生器、植入左心室內壁的小接收電極以及發生器電池；其工作原理是感應到共植入裝置的右心室起搏輸出后，發生器向接收電極發出超聲波頻，接收電極將超聲波轉換為電起搏脈沖，傳送至左心室內壁的整個接收電極的陰極和陽極，刺激相應的左心室內膜區域[19]。Auricchio等[19]報道了3例符合無導線心內膜刺激CRT(WiSE-CRT)研究納入標準的患者，即已有ICD植入需更換為CRT的患者、CRT左心室導線未奪獲患者及CRT無應答患者，并對其進行無導線左心室刺激治療后，所有患者的心功能分級、左心室射血分數都有明顯改善。關于無導線左心室心內膜刺激的安全性和有效性驗證的大型臨床試驗正在進行中，該方法為CRT獲得更好的應答提供了有潛力的改善方法，可能使更多患者從中受益。

3.3程控優化方式優化AV間期的本質就是獲得最長左心室被動充盈時間。超聲評價中目前多采用二尖瓣舒張期過瓣血流的速度時間積分；假設二尖瓣瓣口面積恒定，二尖瓣舒張期過瓣血流的速度時間積分代表心室充盈量，最大二尖瓣舒張期過瓣血流的速度時間積分時左心室充盈最佳[20]。優化VV間期要兼顧心室間和心室內同步性，目前常用心排血左心室流出道速度時間積分或使用組織多普勒評估機械不同步，來指導最大化主動脈瓣口收縮期跨瓣血流速度時間積分，并以此作為優化VV間期的評價指標[1,21]。結合體表心電圖來共同優化AV、VV間期，因其相對簡單也被廣泛應用。此外，有報道顯示，超聲斑點追蹤指標徑向應變達峰時間和三維心臟超聲指標左心室收縮同步指數的聯合運用可提供個體化的超聲優化引導，對改善左心室收縮功能和減少收縮末容量都更有幫助，并能用于最優AV延遲和VV間期的選擇[22]。還有報道顯示，對于竇性心動過緩的患者，適當的心率優化能明顯改善患者的心排血量[23]。Di Molfetta等[24]報道了一種新的電腦演算方法Algl，能更好地優化AV、VV間期，改善心室重構；該模型由左心系統、體循環、右心系統、肺循環、冠狀動脈循環和室間隔6個模塊組成，將患者的心臟超聲指標(左心室收縮末容積、左心室舒張末容積、是否存在瓣膜病)和心電圖指標(心率、PR間期、QRS波時間、QT間期)等作為輸入參數，模擬并計算延遲時間，通過設置心電圖信號PR間期來優化AV間期；利用虛擬導管將延遲時間參數插入雙心室壁激活功能區，以此調整室間、室內收縮同步性；該研究還認為，相比超聲優化方法，Algl更個體化、更可信，且可重復性更高；但該試驗為單中心研究，研究對象少，存在一定的局限性。臨床上仍多以超聲方法引導術后程控，對于新方法優化AV和VV間期能否提高CRT患者的臨床和超聲效果，還需要進一步驗證和闡明。

4CRT應答評價指標

目前慢性心衰患者CRT后臨床應答的定義仍沒有達成普遍共識。現有的CRT應答評估標準包括臨床效果、超聲指標等多項內容，對臨床結果的預測價值還不清楚。CRT應答預測試驗顯示，不同的標準測出的應答率其差異有統計學意義[25]。Boidol等[26]對目前研究中使用較多的15個評價標準進行分析，包括臨床指標(如心功能分級、6 min步行距離、最大耗氧量、生命質量評分等)、超聲指標(如左心室射血分數、左心室舒張末期容積、每搏輸出量、左心室收縮末容積指數等)，納入97例CRT患者，隨訪1年，結果顯示，只有8個評價標準對主要心臟不良事件有一定的預測價值，即心功能分級改善≥Ⅰ級；最大耗氧量增加>10%或6 min步行距離增加>10%或心功能分級改善≥Ⅰ級且未因心衰再入院；臨床指標評分改善；左心室收縮末容積減少≥10%且無心衰死亡發生；左心室舒張末期容積減少>15%；左心室收縮末容積<基線值的115%，左心室收縮末容積減少>15%；左心室收縮末容積指數減少> 15%；不同評估標準聯用不能增加預測價值，目前還沒有臨床證據支持不同指標的聯用。Triple-Site Versus Standard Cardiac Resynchronization Therapy Trial三位點與標準CRT隨機試驗顯示，CRT應答指標中，臨床預測因子心功能分級改善≥Ⅰ級預測價值最高(RR=4.41，95%CI1.75～11.04,P=0.002)；超聲指標中左心室收縮末容積指數減少>15%也有較高的靈敏度和特異度(RR= 3.49，95%CI1.59～7.64,P=0.002)[26-27]。此前提到的超聲指導CRT治療研究顯示，超聲指標作為CRT適應標準并不能帶來臨床獲益。雖然較多學者開始研究用超聲指標來評價患者術后應答，但其臨床價值還需要進一步評估。

5小結

CRT是心衰患者一種有效的非藥物治療方式，治療效果已得到廣泛認可。如何獲得更高的患者獲益率，成為目前的研究重點。大量研究提出了各式各樣的改善方法，通過優化患者選擇、選取更精確的CRT起搏方式、根據患者情況進行程控優化、早期預測應答效果等方式，都能更好地幫助提高應答率。在具體臨床決策中，還需要結合患者病情、經濟等各方面實際情況，客觀地參考現有的研究，做出最優的個體化決策。

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Discussion on the Effects of Cardiac Resynchronization Therapy in Treating Cardiovascular Diseases

WUTing,RAOLi.

(DepartmentofCardiology,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Abstract:The effects of cardiac resynchronization therapy (CRT) in the treatment for heart failure have been widely confirmed.As the guideline updates,indication range of CRT has been expanded,which will benefit more patients.But some studies have shown that there are still nearly 30% of the patients having no response to CRT.Because there has not been any generally accepted CRT response evaluation standard,the evaluation on the effect of CRT treatment is still relatively confused.Therefore,more and more researches have been committed to increase the CRT response rate in order to improve the prognosis.Here is to make a review of the recent research findings of the reasons for no response to CRT,so as to provide reference for finding the optimal response assessment criteria and better control method after operation,and improve the Cardiac resynchronization therapy response rate.

Key words:Cardiac resynchronization therapy; Left ventricle pacing; cardiac resynchronization therapy response; Optimization

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.030

中圖分類號：R541.61

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0464-03

收稿日期：2013-10-29修回日期：2014-07-11編輯：鮑淑芳