阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心房顫動的相關性研究進展

陳明鮮，肖宜超，劉啟明(綜述)，周勝華(審校)

(中南大學湘雅二醫院心血管內科，長沙 410011)

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心房顫動的相關性研究進展

陳明鮮△，肖宜超△，劉啟明(綜述)，周勝華※(審校)

(中南大學湘雅二醫院心血管內科，長沙 410011)

摘要：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)與心房顫動(房顫)是臨床上的常見疾病。近年來，有很多研究表明OSAHS與房顫有密切的聯系，OSAHS在房顫新發病、進展過程和射頻消融術后的復發中起著重要作用。為了選擇更有效的治療策略及降低房顫復發率，充分認識兩者的相互關系十分必要，該文主要就OSAHS與房顫的關系、機制、治療等方面予以闡述。

關鍵詞：阻塞性睡眠呼吸低通氣綜合征；心房顫動；射頻消融術

心房顫動(房顫)是最常見的持續性心律失常，房顫的發病率有逐年增加的趨勢，給社會造成巨大的經濟負擔。降低房顫的發病率及復發率成為迫切的任務。有資料顯示,阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSHAS)是許多心血管疾病的危險因素，且與房顫有密切的聯系，是房顫發病率及復發率增加的一個重要因素[1]。因此，充分了解兩者關系，提出恰當的治療策略，以降低房顫發生率及復發率是研究的重點。現將OSAHS與房顫的關系、OSAHS與房顫發病機制和治療綜述如下。

1OSHAS與房顫的關系

OSAHS是指在睡眠中上呼吸道短暫的完全性或部分性堵塞引起的低氧血癥、高碳酸血癥、交感神經興奮性增高、內皮功能紊亂等為特征的常見慢性呼吸系統疾病。OSAHS可以引起許多心血管疾病，如高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心律失常、心力衰竭等，增加心血管疾病的發病率和病死率的風險[1]。房顫是臨床上最常見的心律失常，并且有很高的致殘率和病死率。高血壓、冠心病、瓣膜性心臟病、充血性心力衰竭和肥胖者房顫患病率高[2]。

近年來，證明OSAHS與房顫有密切聯系的相關研究成倍增長。首先是基于流行性病學的調查研究描述OSAHS與房顫的關系[3]。其次，有研究證明OSAHS是房顫治療后復發的預測因素[4]。同時，又有證據顯示OSAHS的嚴重程度與房顫的發病率及復發率密切相關[5]。

1.1OSAHS患者房顫發病率1983年，Guilleminault等[3]首次清楚地描述了OSHAS與房顫之間存在一定的關系。這是一項非隨機對照研究，通過對400例OSAHS睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index,AHI)≥25的患者進行24 h動態心電圖的監測發現，>3%的患者在夜間有房顫陣發性發作，OSAHS患者房顫發病率為一般人群的3倍。Mooe等[6]通過對121例 OSAHS患者行冠狀動脈旁路移植術后進行隨訪發現，有32%的患者(AHI≥5/h)發生房顫，有39%的氧減飽和度指數≥5 的患者發生房顫。隨后，Mehra等[7]實行了一項較大樣本的橫斷面對照研究，對228例OSHAS患者(AHI≥30/h)與338例 非OSAHS患者(AHI<5/h)進行比較，發現OSAHS患者的房顫發病率高于非OSAHS患者(4.8%比0.9%，P=0.003)。上述研究表明，OSAHS患者具有較高的房顫發病率。

1.2房顫患者OSAHS的發病率最近研究發現，房顫患者中OSAHS的發病率有增加的趨勢。Bitter等[8]對150例房顫患者的研究發現，在房顫患者中具有較高的OSAHS發病率。有42.7%的AHI<5/h的房顫患者仍有OSAHS。Gami等[9]對151例房顫患者和312例無房顫患者進行心電圖隨訪，發現房顫患者具有更高的OSAHS發病率(49%比32%，P<0.05)。

1.3OSAHS作為房顫的獨立危險因素為了證明OSAHS系房顫的獨立危險因素，Gami等[10]進行了一項到目前為止最大的回顧性隊列研究，通過對多導聯睡眠圖診斷為OSHAS的3542例患者實施長達4.7年的隨訪，結果發現OSAHS患者新發房顫率高于非OSAHS患者(4.3%比2.1%，P<0.05)；并且經多因素分析還發現在年齡<65歲的患者中，OSHAS是房顫區別于肥胖、年齡、糖尿病、高血壓、心力衰竭和冠心病等的獨立危險因素。

1.4OSAHS與房顫治療后的復發率房顫的非藥物治療包括電復律、射頻消融術及外科手術等。一些研究表明，OSAHS的患者房顫經非藥物治療后具有較高的房顫復發率。Kanagala等[4]發現，經過持續性呼吸道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療后實驗組的房顫復發率低于未行治療的對照組(53%比82%，P=0.009)。房顫的復發不依賴于體質指數、年齡和高血壓，但與血氧飽和度<90%密切相關。從而再次證明房顫與OSAHS有密切相關。

Jongnarangsin等[11]研究OSAHS對射頻消融術后患者的影響，該研究共納入324例患者，后對這些患者實施將近7個月的隨訪后發現，非OSAHS患者房顫復發率低于OSAHS患者(37%比59%)。并且與其他變量(如年齡、性別、體質指數和高血壓等)相比，OSAHS是房顫治療后復發的最強預測因素。隨后，Chilukuri等[12]對210例房顫患者按照柏林問卷評估將其分為OSAHS高危組和OSAHS低危組，然后全部患者進行了房顫的射頻消融術，術后對其進行隨訪發現，低危組的房顫復發率為15%，而高危組的房顫復發率為30%。這兩個實驗證明，OSAHS對房顫術后復發起著重要的作用。同時后者還說明對房顫患者應充分評估，若患者為高危OSHAS人群，應積極治療OSAHS后行房顫射頻消融術，對減少房顫射頻消融術后的房顫復發有重要作用。

房顫伴發OSAHS患者行外科手術治療后，其房顫復發率是否明顯高于非OSAHS房顫患者目前少見報道。

1.5OSAHS的嚴重程度對房顫發病率及復發率的影響早期的研究表明，OSAHS越嚴重，其心律失常的發病率越高。Tanigawa等[5]研究了夜間血氧飽和度與房顫發病率的關系，OSAHS被定義為血氧飽和度指數<3%，研究發現AHI為5～15/h的OSAHS患者其房顫發病率低于AHI>15/h的OSAHS患者(2.47%比5.66%，P=0.02)，說明房顫的發病率與低氧血癥的嚴重程度有關，即與OSAHS的嚴重程度有密切相關。

研究表明，房顫復發率與OSAHS病情的嚴重程度呈正相關。Matiello等[13]對174例已行肺靜脈射頻消融術后的房顫患者通過柏林調查問卷將樣本分為3組，分別為輕度OSAHS患者(AHI≤10/h)、中度(10/h

2OSHAS與房顫相關的機制

雖然有大量的證據表明OSAHS與房顫有密切的相關，但其具體機制尚不清楚，可能與以下機制有關。

2.1OSAHS伴發房顫的具體機制既往研究認為，OSAHS通過引起高血壓、冠心病及充血性心力衰竭等而間接導致房顫[1]，但最近研究表明OSAHS亦可直接觸發房顫，其致病機制與以下幾個方面有關。

2.1.1OSAHS對胸腔內壓的影響OSAHS時出現上呼吸道阻塞，導致胸腔內負壓迅速明顯增大，巨大的壓力梯度變化引起薄壁心房纖維化及腔室擴大，這種改變從而成為OSAHS引起房顫的電生理機制。另外，胸腔內壓力的反復改變，引起肺靜脈口組織的反復牽拉及重構，成為房顫易發的病理基礎[2]。同時，支氣管內的負壓增加引起迷走神經的興奮性增高，導致右心房不應期的縮短，從而容易觸發房顫的發生[14]。

2.1.2OSAHS對自主神經系統的影響OSAHS患者的自主神經系統功能紊亂是房顫發病的另一個重要原因。許多研究已表明，副交感神經興奮性在快速動眼時相明顯增加[15]，在正常通氣的情況下，機體通過代償機制抵消這種效應，但在OSAHS患者中抵消效應明顯減弱[16]。同時，呼吸道阻塞引起低氧血癥及高碳酸血癥，刺激頸動脈體及主動脈體的化學感受器，交感神經傳入沖動增加，使交感中樞興奮性增加和迷走神經興奮性降低[17]。肺靜脈口存在腎上腺素能神經和迷走神經的分布，這種交感神經和副交感神經的不平衡成為房顫發作的觸發因素[18]。并且，交感神經張力增加有利于局灶沖動的發放，迷走神經張力增加可縮短心房不應期使房顫易于維持。

2.1.3OSAHS對心房重構的影響最初，人們推測OSAHS通過心房重構觸發房顫。OSAHS引起高血壓，血壓高使左心室負荷增加、左心房順應性減低、左心房擴大，心臟結構改變導致其舒張功能障礙，從而易發房顫[19]。但是，最近有些實驗研究證明OSAHS是獨立于舒張功能障礙的因素之一。Dimitri等[20]將20例OSAHS伴發陣發性房顫患者作為試驗組，20例非OSAHS的陣發性房顫患者為對照組，然后將其分別進行心內電生理檢查，結果發現試驗組中冠狀靜脈竇和右心房的傳導時間延長(P=0.02)，P波時限延長(P=0.01)，校正的竇房結恢復時間延長(P=0.02)，心房低電壓(P<0.001)，心房傳導速度減慢(右心房P=0.001，左心房P=0.02)，說明OSAHS能夠引起心房擴大、電壓低及局灶或廣泛的傳導障礙等心房重構表現，是獨立于心臟舒張功能障礙的因素。

2.1.4OSAHS與炎癥OSAHS患者血清中有較高水平的炎性介質，如C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-8等[21]。心房局部炎性因子水平的增加，可加重OSAHS患者的房顫發生。Chung等[22]研究證明，房顫患者中CRP的水平為非房顫患者的2倍，并且持續性房顫患者的CRP血清水平高于陣發性房顫患者。同時，OSAHS患者血清中高水平的CRP是房顫治療后的最強預測因素之一。Mazza等[23]對158例電復律成功后患者進行隨訪，1年后對81例房顫復發患者的血清中的CRP進行免疫比濁分析，結果發現AHI≥15/h的房顫復發患者中其CRP>0.003 g/L是房顫復發的最強預測因素之一，說明OSAHS、炎癥與房顫三者之間存在密切的聯系，OSAHS可能是通過炎性介質介導引起的房顫。

2.2房顫對OSAHS的影響機制伴發OSAHS的房顫患者行房顫治療后，OSAHS的癥狀可得到改善。Naruse等[24]對25例持續性房顫伴有OSAHS的患者在行房顫射頻消融術前后進行多導聯睡眠監測，結果發現經射頻消融術治療恢復并維持竇性心律的患者治療后的AHI比治療前顯著降低，但是在術后房顫復發的患者與術前比較差異無統計學意義。房顫導致或加重OSAHS的具體機制目前尚不清楚。可能與以下原因有關：房顫伴發心功能減低時，心臟后負荷增加，靜脈血回心受阻，特別是咽喉部的組織水腫加重呼吸道的阻塞[25]。

3伴發房顫的OSAHS治療

伴發房顫的OSAHS患者經積極治療后，房顫復發率明顯降低，預后得到改善。因此，對房顫患者早診斷、早治療OSAHS非常必要。

OSAHS的治療包括保守治療、機械療法、矯治裝置及外科手術治療[26]。但治療策略的選擇與OSAHS的嚴重程度及引起阻塞的病因有關。保守治療主要為生活方式的改變，如盡量避免仰臥位睡眠、減輕體質量、禁止煙酒、避免使暫停期間延長的鎮靜安眠藥；該類治療方法主要適用于輕度的OSAHS患者。機械療法，其中CPAP是目前治療OSAHS最有效的非手術治療方法[27]，可以防止吸氣時呼吸道軟組織的塌陷，增加呼吸道張力，該類治療方法為中、重度OSAHS患者的首選方法，但在我國由于認識不足而大部分人選擇外科手術治療。矯治裝置可以使軟腭抬高、下頜前移達到改善通氣的目的，但不適合于重度OSAHS患者[28]。外科手術是治療OSAHS的基本方法，是否行手術治療取決于呼吸道阻塞部位、阻塞的嚴重程度等來決定，但該方法創傷大、并發癥多，并不是最優方法。

CPAP可以明顯地改善OSAHS患者的癥狀，防止胸腔內負壓的形成，改善低氧血癥、高碳酸血癥，有效地減少或終止睡眠時呼吸暫停的發生，降低交感神經的活性，減少OSAHS患者房顫的發病及房顫治療后的復發，改善房顫患者的預后[29]。Abe等[30]進行了一項關于316例OSAHS患者行CPAP治療前后的對照研究，結果發現治療前有16例患者伴發陣發性房顫，經CPAP治療后只有1例OSAHS患者伴發陣發性房顫。Patel等[31]對3000例經過肺靜脈前庭隔離術后的房顫患者進行研究，經過(32±14)個月隨訪，發現對照組房顫復發率高于治療組(55%比33%，P=0.019)。

Lin等[32]通過對20只豬建立OSAHS實驗模型，發現建模后實驗對象的心房有效不應期短于建模前[(105.2±10.6) ms比(167.8±7.9) ms，P=0.0001)]，并且容易誘發房顫。對實驗對象行腎交感神經射頻消融術(renal denervation,RDN)后發現，與阿替洛爾相比RDN可以減少由OSAHS心房有效不應期引起的縮短(P=0.0024)，及減少房顫的發病(P=0.0001)。上述研究說明，RDN可以減少由自主神經紊亂誘發的房顫發病，故OSAHS伴發房顫的患者在行射頻消融術時同時行RDN能否減少房顫的復發有待于進一步驗證。

4問題與展望

目前有許多證據支持OSAHS與房顫有密切的聯系。OSAHS在新發房顫、房顫的疾病進展過程和房顫射頻消融術后的復發中起著重要的作用。因此，對房顫患者在行射頻消融術前進行OSAHS的評估、診斷具有重要的現實意義。積極地治療OSAHS能夠使房顫得到有效的治療及減少房顫的復發。動物實驗已表明RDN可以減少房顫發生，但房顫患者行射頻消融術時能否同時行RDN，同時手術的獲利有多大有待于進步研究。目前，OSAHS引起的房顫的具體機制尚不清楚，進一步實驗研究其發病機制可能更有助于選擇有效的治療策略。大規模、隨機對照實驗在OSHAS治療后對房顫的復發及其預后仍需進一步研究。

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Advances in the Association between Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome and Atrial Fibrillation

CHENMing-xian,XIAOYi-chao，LIUQi-Ming,ZHOUSheng-hua.

(DepartmentofCardiology，theSecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity，Changsha410011,China)

Abstract:Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS) and atrial fibrillation(AF) are extremely common diseases in clinic.Recently,a great deal of studies have demonstrated the association between OSAHS and AF.OSAHS has an important impact on the incidence, progression,and recurrence after radiofrequency catheter ablation in patients with AF.In order to achieve more efficient treatment and reduce recurrence of AF,it is fully imperative to understand the association between OSAHS and AF.Here is to make a review of the prevalence,recurrence, pathophysiology,treatment of the two diseases and their correlation.

Key words:Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; Atrial fibrillation; Radiofrequency catheter ablation

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.042

中圖分類號：R541.75

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0495-04

收稿日期：2014-03-20修回日期：2014-06-19編輯：辛欣