第四章 藥品質量評價指南

本章旨在對天然藥物、生物制劑、靶向、緩控釋等特殊品種和普通藥品的原料、輔料、工藝、質量標準、給藥裝置、以及包裝材料等項目，闡述相應的評價方法。

1 質量標準

1.1 制劑質量標準

資料來源：藥典(包括中國、美國、歐盟等發達國家的藥典)、國家(指中國)藥品標準和企業內控標準。

1.1.1 藥典或國家藥品標準與企業內控標準比較

檢索國內外藥典收載情況，查看是否被主流國家藥典所收載或ICH主要國家藥典的收載情況。查詢企業內控標準，并將企業內控標準與國家藥典標準進行比較。從而發現各標準收載的項目差別、各項目的檢測方法的差別和各項目的判定標準(量化)的差別(如定量范圍)。

1.1.2 原料、輔料相關標準

相同制劑。關注輔料美國DMF文件庫的備案情況，是否注明適用范圍(給藥途徑)等內容。

1.1.3 質量標準的提升

是否采用色譜、光譜及其聯用技術等，對化學藥物制劑中存在的可能雜質進行研究，確定雜質化學結構并提高質量標準。

新藥的試行標準是否轉正？有些為保護品種始終不申請轉正，要予以注意。

2 質量抽檢

資料來源：國家藥品質量公告和地方藥監局藥品質量公告、國家和地方藥檢所的質量抽檢報告或公告、飛行檢查結果的公告、已公開發表的有關質量研究或質量評價的文章。優先引用國家食品藥品監督管理局、中國藥品生物制品檢定所等權威機構發布的研究文獻數據。

2.1 國家質量抽檢記錄

近三年內藥監部門公布的企業藥品質量抽檢不合格情況，包括本品種或本企業其他品種。如有包材相關的檢測也可納入。

2.2 省級質量抽檢記錄

可通過查閱省局的網站、所辦期刊、或通過其他途徑獲得相應信息。

3 質量評價(上市后的質量)

資料來源：已經發表的文章(中國藥學雜志、藥物分析雜志、中國醫院藥學雜志、中國抗生素雜志等中國藥學會或衛計委、藥品監督管理局主管的期刊)。

3.1 以發表的實驗文獻列為第一級證據(包括國內外)，企業與第三方聯合完成的列為第二級證據，如企業自己完成的列為第三級證據。引用的文獻限定近5年的刊出的，特殊情況可以適當放寬至10年。

3.2 生物等效性研究文獻，注意對照品的選擇。選擇原研產品為對照品的研究文獻為第一級證據，選擇市場主流產品為對超頻的研究文獻為第二級證據，選擇一般仿制產品為對照品的研究文獻為第三級證據。

4 原輔料與工藝

資料來源：藥品說明書、公開發行的書籍、藥監局提供的數據庫、專利等。

關注生產工藝、原料、輔料變更，是否再注冊，再注冊的批準情況等。

5 認證與研究報告

資料來源：相關的認證證書、發表文獻或全國會議論文集。

5.1 是否通過新版GMP認證，是否通過ISO9000或其他第三方的認可，通過認證的時間。因國外是對產品的認證，而國內是對生產線的認證，各國認證等級是不同的，重點介紹藥品管理體系成熟國家的認證，如美國、英國、澳大利亞及日本等。

產品是內銷、外銷或內外均銷，如內外均銷，其銷售的質量標準是否同一。

5.2 是否有對本產品或類似工藝、輔料、包材、技術改進等的研究(通過查詢下列文稿獲得)。

5.2.1 研究報告。

5.2.2 公開發表的文獻。

5.2.3 全國會議交流論文集或研究生論文。

6 藥物警戒與風險管理

資料來源：藥物警戒報告(召回通知，包括美國FDA或歐洲EMEA相關信息、企業按照FDA提示后的處置信息或措施、企業自主的召回信息、我國藥監局的相關信息)、國家藥品不良反應中心的數據庫等。

6.1 與質量相關的風險管理情況。

6.2 與質量相關的藥物警戒情況。

近3年企業不合格藥品的召回措施和實施情況，包括本品種或本企業其他品種(反映該企業整體管理水平)。

7 特定藥物分類或劑型等需特殊考慮或重點考慮的項目

7.1 天然藥物制劑

資料來源：藥品質量標準、說明書、注冊證書、公開發表的文獻、臨床咨詢的問題記錄。

除國家保護品種外，天然藥物制劑應提供活性成分，主要輔料成分應注明。

7.1.1 多組分的天然藥物原料溯源。

7.1.2 添加劑：重點關注表面活性劑的種類、來源與加入量，關注增溶劑、抗氧化劑、抑菌劑、有機溶媒與等滲調整劑等。

7.1.3 質量標準與控制項目。

7.1.4 檢測方法與定量指標。

7.1.5 對雜質或降解產物的控制程度與相關藥效的研究，如高分子雜質。重點關注殘留異性蛋白、鞣質等高分子雜質。

7.1.6 藥材、粗提物、終產品質量標準中所控制成分的一致性。

7.1.7 注射劑應考慮滅菌工藝的合理性，滅菌條件對藥物穩定性的影響。所用包材對藥物的影響。

7.1.8 批準文號：化藥文號、中藥文號、或由地方文號升為國家文號。

7.1.9 復方制劑的有效成分是否明確，含量是多少，是否有定量或定性指標。

7.2 生物制劑

7.2.1 生物相似藥與原研產品的一致性和保持一致性(批間差異)問題。具體參見《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》。

7.2.2 運輸貯存條件及要求：樣品運輸時間和保存溫度對產品質量的影響。說明書規定的貯存條件。貯存條件與有效期的關聯性(指有些產品通過改變溫度延長貯存期限)。特別關注冷鏈產品。

7.2.3 質量穩定性：同一企業制品在效期內不同時間的質量比較。

7.2.4 對原料采集、提取、純化、生產的特別要求，或可能引入或污染的添加劑的控制，如肝素問題。

7.3 靶向制劑

7.3.1 緩控釋機制。

7.3.2 實際測定過程中,所取樣品中不同樣片(膠囊)的釋放曲線是否重合或樣本間的差異性(SD)多大，重現性是否相對穩定。

7.4 口服常釋劑型

重點關注溶出度、相關物質和降解產物、小劑量制劑的均勻度和脆碎度(從醫院藥庫或藥房獲得信息，特別是有單劑量包藥機的藥房)等幾項指標的差異。關注外包裝的變更，特別是包裝相似的問題。

7.5 注射劑

重點關注不溶性微粒、粉針劑的復溶速度，混懸劑的粒度，溶液的澄清度與顏色、特殊溶媒系統：有或無，是何類溶媒，溶媒有無臨床作用。管線的吸附、釋出，藥物與丁基膠塞的相容性：有或無，是否控制，是否在說明書中提及注意。滲透壓。添加劑(增溶劑、抗氧劑、助溶劑、等滲調整劑、抑菌劑等)的應用。包材的控制與外壁殘留等。

對抗生素注射用粉針，重點關注晶型、高分子雜質、溶劑殘留、大包裝保溫性能對藥物穩定性的影響。流通領域的貯存條件、時間；配制后的貯存條件、時間等。中藥注射液重點關注增溶劑的品種、質量、安全性相關報告等問題。

7.6 軟膏或眼膏等膏劑

粒度大小與均勻度、保存條件等。

7.7 氣霧劑

重點關注是否有拋射劑、劑型與臨床使用的順應性關系等，尤其對拋射劑替換后的質量變化與臨床反映。

7.8 滴眼劑

尤其是混懸型制劑的粒度與沉降體積比，滲透壓、緩沖劑與抑菌劑種類及其對藥物穩定性、臨床用藥安全性(抑菌劑量與抑菌效力、不良反應的關系)的影響、保存條件。