外科手術在原發性甲狀腺淋巴瘤綜合診治中的作用

李建華，李利文，付利軍，鄭守華，李洪婷，邱新光

(鄭州大學第一附屬醫院普通外科，河南 鄭州450052)

原發性甲狀腺淋巴瘤是指原發于甲狀腺的淋巴瘤，為一種較為少見的惡性腫瘤，占甲狀腺癌的0.5%～5%，占淋巴結外淋巴瘤的2.5% ～7%［1］。該病的臨床表現缺乏特異性，常被誤診為橋本氏甲狀腺炎及甲狀腺惡性腫瘤。回顧性分析我科2006年1月至2012年9月間收治的13 例甲狀腺淋巴瘤患者，討論其診斷、臨床表現、治療經過及預后情況，對該病的臨床診治進行探討，并重新審視外科手術在該疾病綜合診治中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年1月至2012年9月我科室收治的13 例原發性甲狀腺淋巴瘤患者作為研究對象，其中男3 例，女10 例;年齡25 歲～79 歲，中位年齡62 歲;病程20 d ～3 d，中位病程時間為2 個月;隨訪時間為7 ～90 個月，中位隨訪時間是59 個月。

1.2 臨床表現

1.2.1 癥狀及體征 所有患者均以頸前短期內迅速增大的無痛性甲狀腺包塊就診;2 例患者出現呼吸困難，查CT 示氣管受壓移位;1 例患者出現聲音嘶啞，喉鏡顯示左側聲帶麻痹;1 例患者出現吞咽困難，食道造影顯示食管受壓;1 例患者伴有全身大片紅斑，伴瘙癢，皮膚科醫生考慮為副腫瘤綜合征。體檢:雙側甲狀腺彌漫性腫大伴結節者5 例，單側甲狀腺彌漫性腫大伴結節者5 例，3 例患者呈雙側甲狀腺彌漫性腫大。所有患者腫塊質地較硬，邊界不清，較為固定，隨吞咽運動上下活動度小。

1.2.2 輔助檢查 所有患者均行頸部彩超、甲狀腺功能及甲狀腺相關抗體測定，3 例患者行細針穿刺抽吸細胞學檢查(fine needle aspiration cytology，FNAC)，2例患者行超聲引導下穿刺，其中1 例得到確診。10 例彩超示甲狀腺彌漫性回聲改變，伴有實性低回聲結節，其中1 例伴有鈣化;3 例彩超示甲狀腺體積增大并伴有彌漫性回聲改變。9 例患者表現為甲狀腺功能正常，4 例表現為甲狀腺功能低下。13 例患者甲狀腺球蛋白抗體均明顯升高，2 例甲狀腺過氧化物酶抗體輕度升高。3 例術前行FNAC，分別提示:1)惡性腫瘤;2)甲狀腺區腫瘤，淋巴造血系統腫瘤可能性大;3)小圓形細胞腫瘤，傾向惡性，建議活檢，均未明確診斷。2例超聲引導下穿刺的結果是:1)小細胞腫瘤，考慮惡性腫瘤;2)傾向彌漫大B 細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)，免疫組化結果為:CK(+)，CD3 (－ / +)，CD43 (+)，CD20(+)，CD79a (+)，CD5(－)，CD10(50% + )，BCL-6(20% + )，BCL-2(+ )，MUM-1 (50% + )，CyclinD1 (－ )，Ki-67(70% +)。

1.3 手術方法 1 例患者超聲引導下穿刺結果得到確診。另外12 例患者在沒有得到明確診斷、完成術前檢查及完善術前準備的情況下，選擇手術治療，全部12 例患者均于全麻條件下進行手術，均行術中快速冰凍及術后常規病理檢查。術中快速冰凍:6 例均提示甲狀腺惡性腫瘤，類型待查;4 例患者提示淋巴造血系統腫瘤;1 例考慮小細胞性腫瘤;1 例考慮甲狀腺髓樣癌可能。1 例患者術前出現聲嘶、呼吸、吞咽困難，術中探查見甲狀腺彌漫性增大，質脆，魚肉樣外觀，瘤體與氣管、食管及喉返神經關系密切，難以辨識正常結構走形，與周圍組織粘連嚴重，1 例患者行手術切除活檢同時行氣管切開造口術，10 例行甲狀腺腺葉切除術，1例行甲狀腺癌根治術。術中見瘤塊多呈圓形，大部分沒有包膜，切面呈實性，魚肉狀，灰白色或粉紅色。術后常規病理學診斷DLBCL 11 例(圖1);黏膜相關淋巴組織B 細胞淋巴瘤1 例，免疫組化結果為:CK(－)，EMA (－ )，CD20 (+ + )，CD79a (+ + )，CD3(－ / + )，CD43 (－ / + )，CD23 (－ )，CD10 (+ )，MUM-1(+ )，Bcl-6(+ )，Ki-67(約95% + )，CD30(－)，ALK(－)，CD56(－)，Syn(－)，S-100(－)，Bcl-2(－)，EBER 原位雜交(－)(圖1);血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤1 例，免疫組化結果為:CD20(灶+)，CD79a(灶+)，CD3(+)，CD43(+)，CD23(FDC+)，CD5(+)，CD10(－)，CyclinD1(－)，Ki-67(約60% +)，bcl-2(+)，CD15(－)，CD30(少數+)，Fascin(灶+)，CXCL-13(少數+)(圖1)。其中11 例患者伴有橋本氏甲狀腺炎。

圖1 不同甲狀腺淋巴瘤組織的鏡下形態

1.4 原發性甲狀腺淋巴瘤的分期方法 原發性甲狀腺淋巴瘤的分期與其他甲狀腺腫瘤的分期不同，沿用淋巴系統的Ann Arbor 分期方法(表1)。用E 表示淋巴系統外的病變，具體到原發性甲狀腺淋巴瘤，病變限于甲狀腺內或侵犯甲狀腺周圍組織，無淋巴結轉移者為IE 期，病變已累及周圍淋巴結群者為ⅡE，臨床上多見的就是IE 和ⅡE 期，Ⅲ期和Ⅳ期多為“繼發性甲狀腺淋巴瘤”，即其他部位的淋巴瘤向甲狀腺侵犯者。每個臨床分期按全身癥狀的有無分為A 組、B 組2 左右。無癥狀者為A，有癥狀者為B。全身癥狀包括3個方面:1)發熱38 ℃以上，連續3 d 以上，且無感染原因;2)6 個月內體質量減輕10%以上;3)盜汗，即入睡后出汗。

表1 原發性甲狀腺淋巴瘤的分期的Ann Arbor 分期方法

1.5 術后治療及預后 11 例患者術后行CHOP 方案 化療;1 例患者行“GDP 方案聯合沙利度胺QN”方案化療1 周期，后換為CHOP 方案化療9 周期及放療;1例患者術后未進行任何治療。13 例患者均得到隨訪，隨訪時間為7 ～90 個月，中位隨訪時間59 個月。其中2 例死于腫瘤播散，11 例存活。見表2。

表2 13 例原發性甲狀腺淋巴瘤患者的隨訪結果

2 討論

原發性甲狀腺淋巴瘤好發于女性，女∶男約3 ～4∶1，多見于50 歲以上婦女，部分患者年齡可達90歲［2］。本組13 例中，男3 例，女10 例;年齡25 歲～79歲，中位年齡62 歲，符合以上特點。

原發性甲狀腺淋巴瘤的病因至今尚未完全明確，可能與病毒感染、免疫缺陷等因素有關［3］，橋本氏甲狀腺炎是已知的危險因子，本組患者中11 例病理結果提示合并有橋本氏甲狀腺炎。有研究［4］報道，90%的甲狀腺淋巴瘤患者伴有橋本氏甲狀腺炎，橋本氏甲狀腺炎患者發生甲狀腺淋巴瘤的危險是普通人群的60倍。目前提出兩種假設來試圖說明兩者的聯系:一種假說認為慢性甲狀腺炎出現的浸潤淋巴細胞提供了發展成淋巴瘤的細胞來源，另一種假說指出甲狀腺炎的慢性刺激，抗原不斷刺激誘發了淋巴細胞的惡性轉化［5］。但尚沒有滿意的影像學手段能有助于識別從橋本氏甲狀腺炎到淋巴瘤的早期轉變，當橋本氏甲狀腺炎患者出現甲狀腺迅速增大，超聲顯示低回聲時要警惕淋巴瘤［6］。所有超聲懷疑甲狀腺淋巴瘤的患者應仔細隨訪，即便FNAC 結果為陰性。本組患者13 例中，3 例患者術前行FNAC 檢查，但均未明確診斷。

原發性甲狀腺淋巴瘤絕大多數為B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和T 細胞淋巴瘤罕見。按淋巴組織分類，大多數為中度惡性的彌漫性大細胞淋巴瘤(中心母細胞);另有濾泡中心細胞衍生的B 細胞性以及免疫母細胞性，有時可顯示明顯的漿細胞樣特征。本組13 例患者術后常規病理診斷顯示，DLBCL 11 例，黏膜相關淋巴組織B 細胞淋巴瘤1 例，血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤1 例。

臨床上原發性甲狀腺淋巴瘤表現為迅速增大的頸部腫塊，腫塊常質地較硬，邊界不清，較為固定，隨吞咽運動上下活動度小。約30% ～50%的患者有壓迫癥狀，包括吞咽困難、呼吸不暢、喘鳴、聲嘶、言語不清和頸部壓迫感。10%的甲狀腺B 細胞淋巴瘤患者出現典型的B 細胞癥狀，包括發熱、體質量減輕和盜汗。大多數患者甲狀腺功能正常，但10%出現甲狀腺功能低下，大部分患者的甲狀腺相關抗體升高。本組患者均以頸前短期內迅速增大的無痛性甲狀腺包塊就診，2例出現呼吸困難，1 例出現聲音嘶啞，1 例出現吞咽困難，1 例伴有全身大片紅斑，伴瘙癢。4 例表現為甲狀腺功能低下，13 例患者甲狀腺球蛋白抗體均明顯升高，2 例甲狀腺過氧化物酶抗體輕度升高。

影像學手段，如CT 和超聲可用于甲狀腺淋巴瘤的初步評估和分期，CT 在探測淋巴瘤胸內、腹部和喉部累及方面較有優勢［7］，而超聲則可在甲狀腺淋巴瘤的非手術治療隨訪中發揮更大作用［8］。除臨床表現和影像學檢查外，定性診斷主要靠穿刺細胞學檢查和術中快速冰凍。本組患者FNAC 及術中冰凍均未明確診斷，故臨床上若懷疑難以鑒別的甲狀腺淋巴瘤，必要時應進行手術活檢，以免延誤病情。

原發性甲狀腺淋巴瘤的治療與結外淋巴瘤相同，包括手術、化療和放療，目前主張采取綜合治療手段，預后較淋巴結外淋巴瘤為好，其預后與患者的年齡、腫瘤大小、惡性程度、組織學類型、臨床分期及治療方法有關。原發性甲狀腺淋巴瘤患者的5 a 生存率已有不斷提高，1966年報道的為44%，1977年報道的為54%，而1986年報道的為74%。這應該與治療方面的改進有關，手術切除、化療及聯合化療可能是改善預后的重要因素［9］。雖然FNAC 技術不斷取得進展，外科手術依然在甲狀腺淋巴瘤的治療中發揮極其重要的作用，特別是需要根據不同組織亞型確定治療策略或診斷不明確時［10］。在淋巴瘤惰性亞型，手術可起到局部控制作用，在淋巴瘤引起梗阻癥狀時，手術可緩和癥狀，但也有觀點不推薦為解決氣道梗阻而行外科姑息性手術。多數患者就診時腫瘤體積較大，且有組織浸潤，手術困難，對于這種患者，為避免手術損傷周圍組織，不必勉強切除。原發性甲狀腺淋巴瘤的治療方式應根據其分期和患者的全身情況來定，IE 期的患者，原則上可以手術切除腫瘤，不主張擴大根治，術后輔以放、化療，也可以單獨行頸部及縱隔區的放療;ⅡE 期的患者，手術盡量切凈腫瘤，術后放、化療，也有人主張先做放療，腫瘤縮小后再行手術切除，提高切除率，并減少腫瘤細胞的播散;Ⅲ期和Ⅳ期的患者原則上不進行手術治療，主要是頸部及縱隔區放療和全身化療，手術僅限于解除腫瘤的壓迫癥狀或切除活檢定性，必要時氣管切開。

與單純化療或放療的患者比較，接受聯合治療的患者復發率顯著降低。本組治療傾向于先行手術切除或活檢，術后根據病理分型及臨床分期決定放、化療，外科手術在原發性甲狀腺淋巴瘤綜合診治中仍具有不可替代的作用。但對各種治療方法效果的評價還有待進一步前瞻性研究探討。

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