華法林在非瓣膜性心房顫動抗凝治療預防缺血性腦中風

雷建林，蔡麗云

福建省廈門市第三醫院心血管內科，福建廈門 361100

非瓣膜性心房顫動占所有心房顫動的87%[1-2]，心房顫動可引發血栓栓塞，是缺血性腦卒中的危險因素，非瓣膜性心房顫動患者腦卒中發生率為非心房顫動患者4～5 倍[3-4]。華法林可預防缺血性腦卒中，在非瓣膜性房顫患者中應用，可降低血栓栓塞等并發癥，但由于其出血并發癥、凝血功能監測及調整使用劑量等方面限制了華法林應用[5-6]。心房顫動導致缺血性腦卒中發病率高、病死率高、致殘率高等，因此，預防缺血性腦卒中的抗凝治療具有重要作用，該研究依據患者不同出血風險評分探討了華法林預防非瓣膜性心房顫動患者缺血性腦卒中效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取2010年11月—2013年12月來該院就診的172例非瓣膜性心房顫動患者為研究對象，卒中風險評分≥2 分，其中男105 例，女67 例，年齡55～73 歲，平均年齡（62.37±7.58）歲，所有患者均經超聲心動圖、心電圖檢查確診，均符合2006年由美國心臟病學院（ACC）、美國心臟協會（AHA）及歐洲心臟協會（ESC）共同修訂的心房顫動治療指南。患者按出血風險評分分為低危組（HAS-BLED＜3 分）及高危組（HAS-BLED≥3 分），低危組77 例，高危組95 例。該研究方案通過該院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 排除標準

近6 個月有顱內出血、消化道、泌尿道系統出血者；精神病；心臟瓣膜病；嚴重肝腎功能損傷；惡性腫瘤者；消化道潰瘍或腦卒中；具有華法林禁忌癥者；依從性差者等。

1.3 治療方法

患者法華林（規格：3 mg/片×100 片）治療，起始劑量給予3 mg，口服1 次/d，之后根據INR 對給藥劑量進行調整，并在調整后3 d復查一次，低危組口服華法林中等強度抗凝，國際標準化比率（International Normalized Ratio，INR）控制在2.0～3.0，高危組患者口服華法林低等強度抗凝，INR 控制在1.5～2.5；INR 值達到預定值后對劑量進行長期穩定的應用，并每月抽血一次檢測INR 值。患者治療期間嚴密監測出血征象，如出現出血等減量華法林或停藥。

1.4 觀察指標

治療隨訪期間觀察兩組患者缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作、外周動脈栓塞及死亡等終點事件的發生情況，并記錄兩組患者出血栓塞等不良反應。

1.5 隨訪

兩組患者隨訪12～18 個月，患者服藥期間定期復查及電話隨訪，記錄缺血性腦卒中及出血時間、部位，腦卒中與出血發生時間為患者口服華法林至發生腦卒中或出血時間間隔，以月為單位。

1.6 統計方法

采用SPSS 19.0 統計軟件對該研究中的所有數據進行分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗；率的比較用χ2檢驗或校正χ2檢驗或Fisher’s 確切概率法檢驗，等級資料用非參數檢驗，ROC 曲線評估患者出血風險，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料比較

兩組患者在年齡、性別、病程等方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表1、2。

表1 兩組臨床資料比較（±s）

表1 兩組臨床資料比較（±s）

項目低危組高危組t P年齡（歲）病程（年）BMI（Kg/m2）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）CHADS2 評分HAS-BLED 評分62.89±7.24 6.37±2.94 26.24±3.11 132.48±18.02 83.16±10.34 2.65±0.79 3.88±1.11 63.05±7.79 6.52±3.21 25.59±3.36 129.95±20.34 80.96±9.61 2.82±0.84 4.17±1.25 1.8840 0.3200 1.3170 0.8630 1.4450 1.367 1.609 0.061 0.750 0.190 0.389 0.150 0.173 0.110

表2 兩組臨床資料比較（n）

2.2 INR 比較

兩組患者隨訪12～18 個月，中位隨訪時間15.6 個月，低危組INR 值（2.62±0.33），高危組INR 值（1.86±0.31），兩組比較差異有統計學意義（t=15.532，P＜0.05）。

2.3 治療后療效評價情況

低危組治療后死亡1 例（嚴重心力衰竭1 例），高危組死亡2例（腫瘤1 例、缺血腦卒中1 例），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 治療后療效評價情況比較[n（%）]

2.4 不良反應

低危組栓塞、出血、腹部不適發生率與高危組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；見表4。

表4 不良反應情況比較[n（%）]

2.5 ROC 曲線評估患者出血風險

采用INR 診斷患者出血風險，ROC 曲線下面積為0.887（95%CI：0.827～0.946），INR 的cut-off 值2.85，該值下判斷出血敏感性為81.1%，特異性為67.2%，見圖1及表5。

圖1 ROC 曲線

表5 ROC 曲線下面積

3 討論

非瓣膜性心房顫動為常見心律失常疾病，華法林在我國住院患者抗凝治療中應用率較低，與其治療指數窄，存在出血風險及易受其他因素影響有關[7-9]。臨床研究表明，房顫患者口服華法林抗凝治療可降低缺血性腦卒中發生[10-11]，臨床應用華法林在發揮其抗凝治療預防缺血性腦卒中同時需避免出血等不良事件發生，該研究探討了華法林預防非瓣膜性心房顫動患者缺血性腦卒中效果及安全性。

該研究結果表明，低危組缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作、外周動脈栓塞發生率（6.49%、2.60%、1.30%）與高危組（7.37%、3.16%、3.16%）比較，差異無統計學意義；提示非瓣膜性房顫患者依據出血風險調整其抗凝強度可預防缺血性腦卒中，低危組INR值與高危組比較有統計學差異；低危組患者栓塞、出血發生率為9.09%、2.60%，與高危組9.47%、4.21%比較無統計學差異；提示華法林在非瓣膜性心房顫動抗凝治療高風險出血的病人，使用相對低強度的抗凝，既達到了降低缺血性腦中風的危險，同時也減少了出血等副作用。房顫導致缺血性腦卒中與全身性栓塞機制復雜，與左心房血栓脫落導致血管栓塞有關[12-13]，應用華法林抗凝治療可明顯降低缺血性腦卒中發生率，其抗凝作用與降低維生素K 依賴性凝血因子水平有關[14]，該研究結果與劉樹紅等[15]研究結果一致，華法林不同抗凝強度可降低腦栓塞發生率，不增加出血風險，與其不同的是本研究采用INR 診斷患者出血風險。

該研究中應用INR 判斷患者出血風險準確性較高，ROC 曲線INR 的cut-off 值2.85，該值下判斷出血敏感性為81.1%，特異性為67.2%。華法林能降低非瓣膜性心房顫動患者腦卒中，但會由于抗凝過度導致出血風險，INR 增加患者出血風險增加，非瓣膜性房顫患者應用華法林抗凝治療，INR 要控制在1.5～3.0，INR＜1.5 抗凝效果不好，INR＞3.0 患者出血風險顯著升高，最佳INR 值有待于進一步研究。非瓣膜性心房顫動患者伴有血栓栓塞危險因素應盡早應用華法林抗凝治療，嚴密監測INR，降低缺血性腦卒中風險，避免出血并發癥。

綜上所述，華法林在非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療中，依據出血風險調整其抗凝強度可預防缺血性腦卒中及降低患者出血風險。

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