二甲雙胍聯合來曲唑對多囊卵巢綜合征促排卵88例的臨床分析

王桂芝 王雪梅

1.河南省南陽市宛城區第一人民醫院婦產科，河南南陽 473000 ；2.河南省婦幼保健院生殖中心，河南鄭州 450052

多囊卵巢綜合征（PCOS)是一種常見的婦科內分泌疾病。在臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現、持續性無排卵、卵巢多囊改變為特征，常伴有胰島素抵抗（IR)和高胰島素血癥(HI)及肥胖[1]。該研究選取2013年1月—2014年9月在該院治療的患者，用二甲雙胍聯合來曲唑治療PCOS,觀察其對胰島素抵抗及氯米芬抵抗的患者排卵情況，獲得良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在河南省婦幼保健院生殖中心就診的合并胰島素抵抗及氯米芬抵抗的PCOS 患者共88 例，年齡20～40 歲，平均年齡29.3 歲，不育年限2～5年，平均2.48年。將患者隨機分為對照組50 例和實驗組38 例，所有患者肝腎功能、血脂及月經第3 天測定性激素6 項均正常，子宮輸卵管造影至少一側通暢，無慢性疾病及不良嗜好；3月內未用過促排卵藥物；男方精液正常。兩組年齡、體重指數、生育次數、身體狀況、不孕年限、閉經時間等差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準

①稀發排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；③多囊卵巢巢多囊改變：超聲提示一側或雙側卵巢直徑2～9 mm 的卵泡≥12 個，和/或卵巢體積≥10 mL。3 條中符合2條，并排除其他高雄激素疾病，即可診斷為PCOS[1]；氯米芬抵抗標準：氯米芬（從50 mg/d 始，每月增加50～150 mg/d，每月用5d）無排卵；胰島素抵抗標準：空腹胰島素>20 mu/L。

1.3 方法

對照組：于月經第3-7 d 口服來曲唑片2.5 mg,qd；實驗組：來曲唑（用法同前）+二甲雙胍片（500 mg,tid,3 餐中服藥）；兩組均治療3 個月。月經第8 天始，陰道B 超觀察卵泡發育及排卵情況。卵泡直徑≥18 mm 時，肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG)10 000 u誘發排卵。

1.4 統計方法

應用SPSS11.0 統計軟件對數據進行分析處理，計數資料用百分數表示，采用χ2檢驗；P 值<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

對照組50 例，32 例患者有排卵，恢復排卵率為64%（32/50）；實驗組38 例，31 例有排卵，恢復排卵率為81.58%;兩組排卵例數及排卵率比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療后排卵率比較[n（%）]

3 討論

PCOS 是以持續無排卵、高雄激素血癥或IR 及HI 為特征的內分泌紊亂的癥候群。多發生于青春期及育齡期女性。育齡婦女中PCOS 的發病率為5%～10%，占無排卵不孕患者的30%～60%，甚至有報道高達75%[2]。

該研究對來曲唑治療PCOS 患者和二甲雙胍聯合來曲唑治療PCOS 患者的促排卵效果進行對照研究表明:實驗組恢復排卵率81.58%(31/38)優于對照組64%(32/50)。PCOS 患者由于內分泌失調，卵泡成熟障礙和無排卵，導致無排卵性不孕，故促排卵治療是關鍵。目前臨床一線促排卵藥仍為氯米芬，它能刺激卵泡生長；促進排卵，其排卵率可達70%～80%。但因氯米芬的抗雌激素作用，可抑制子宮內膜生長，不利于胚胎著床；也可減少宮頸粘液分泌，阻礙精卵結合；同時發生未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS)及卵巢過度刺激綜合征（HOSS）等并發癥，目前有20%～25%的患者對氯米芬無反應[3]。近年來應用來曲唑促排卵，獲得滿意的療效。來曲唑為第三代非甾體芳香化酶抑制劑，抑制芳香化酶的活性，減少體內雌激水平，使其對下丘腦-垂體的負反饋作用解除，內源性促性腺激素分泌增加，促進卵泡發育與排卵。來曲唑不影響子宮內膜及宮頸粘液的性狀，還能夠限制卵泡刺激素釋放過多，減少過多排卵及OHSS[4]。該研究證明：來曲唑對氯米芬抵抗的PCOS 患者，仍有促進優勢卵泡生長，恢復排卵，取得良好的促排卵效果。但其單獨運對胰島素抵抗及高胰島素血癥的患者的促排卵效果不理想。陳曉燕等[5]研究表明60%～75%PCOS 患者表現不同程度的外周組織胰島素抵抗及高胰島素血癥。過量胰島素作用于垂體胰島素受體，增加黃體生成素釋放并促進卵巢及腎上腺分泌雄激素，又可抑制性激素結合蛋白合成，使游離睪酮增加，引起高雄激素血癥[1]。單用來曲唑對有胰島素抵抗患者促排卵效果差。有IR 患者常用胰島素增敏劑二甲雙胍，提高PCOS 婦女的排卵率[6]。二甲雙胍可抑制肝臟合成葡萄糖，增加外周組織對胰島素的敏感性。通過降低血胰島素水平達到糾正高雄激素狀態，改善卵巢排卵功能，提高促排卵效果。二甲雙胍可直接抑制卵巢及腎上腺的雄激素分泌，間接降低黃體生成素、雄激素水平及17-羥孕酮水平[7]。故用二甲雙胍聯合來曲唑治療胰島素抵抗及氯米芬抵抗的PCOS 患者是對因治療。二甲雙胍能減少餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗癥狀，降低空腹胰島素水平，改善高雄激素血癥，增加促排藥的敏感性，恢復排卵。該研究發現二甲雙胍與來曲唑聯合應用于PCOS 患者促排卵治療具有協同作用，和單用來曲唑促排卵相比，可更加有效提高排卵率，因而對于胰島素抵抗及氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征用二甲雙胍聯合來曲唑促排卵更能提高排卵率。該研究無一例發生HOSS;目前還沒有證據表明二甲雙胍與孕早期接受該藥治療PCOS 患者的重大出生缺陷風險增加[8]。是一種安全有效的方法。值得推廣應用。

[1]謝幸，茍文麗.婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2013：359-362.

[2]豐有吉，沈鏗.婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2011:256，

[3]RahmaniE,Ahmadi S,Motamed N,et al.Dosage optimization for letrozole treatment in clomiphene-resistant patients with polycysticovary syndrome:a prospective interventional study[J].Obstet Gynecol Int,2012:758508.

[4]李予.來曲唑、他莫昔芬和氯米芬治療多囊卵巢綜合征不孕療效比較[J].中國實用婦科與產科雜志，2011,27（8）：606-608.

[5]陳曉燕，鄭建淮，曹纘孫，等.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征28 例療效分析[J].中國實用婦科與產科雜志，2002,18（7）：418.

[6]Tang T,Lord JM,Nornsan RJ,et al.Insulin-sensitising drugsfor women with polycystic ovary syndrome,oligoanmenorhea,and subfertility[J].Cochrane Database Syst Rev,2012;5:CD003053.

[7]徐蓓，朱桂金.多囊卵巢綜合征的高雄激素血癥及其治療[J].中國實用婦科與產科雜志，2007,23(9):669-671.

[8]Cassina M,Dona M,Dl Glanantonlo E,et al.First-trimester exposure to metformin and risk of birth defevts:a systematic review and meta-analy sis[J].Human Reproduction Update，2014，20（5）：656-669.