麻醉藥物對體外循環致腸道屏障功能損害作用的影響

蘇日娜(綜述)，于建設，溫再和(審校)

(1.內蒙古醫科大學研究生院，呼和浩特 010050； 2.內蒙古醫科大學附屬醫院麻醉科，呼和浩特 010050)

麻醉藥物對體外循環致腸道屏障功能損害作用的影響

蘇日娜1△(綜述)，于建設2※，溫再和2(審校)

(1.內蒙古醫科大學研究生院，呼和浩特 010050； 2.內蒙古醫科大學附屬醫院麻醉科，呼和浩特 010050)

體外循環是臨床心血管外科手術中常規操作。然而，由于體外循環引起的低灌注、低體溫及內毒素移位等，導致體外循環后各個重要組織器官灌注減少， 并有可能最后引起多器官功能衰竭。胃腸道是機體全身應激反應的最敏感的靶器官，體外循環手術對患者的腸黏膜有顯著影響[1-2]。通過循證醫學的回顧性隊列研究顯示，體外循環術后腸道并發癥如:胃食管炎、消化道出血、消化性潰瘍穿孔、膽囊炎、胰腺炎、結腸炎、腸缺血、腸梗阻和混合的胃腸并發癥,而由此引起的病死率可高達10%～60%[3]。盡管外科手術技術、心肌保護藥物以及麻醉進步使心臟術后的并發癥明顯減少，但胃腸道的并發癥以及病死率并未明顯變化[4]。現就麻醉藥物對體外循環所致腸道屏障功能損害作用的影響進行綜述。

1體外循環對腸道損傷機制

現已明確體外循環術對腸道屏障系統有明顯損傷作用，但體外循環中及體外循環后腸道屏障損傷的機制尚不明確，現階段對腸道損傷機制的解釋有以下幾點主要原因。

1.1腸道低灌注體外循環中短暫的低血壓和血液稀釋，可導致血漿中兒茶酚胺水平增加，導致微循環阻力增加，引起全身血流量再分布[5]，腸管微循環灌注不足使血紅蛋白水平下降[6]，血液攜氧能力不足，引起腸黏膜缺氧并導致腸黏膜功能降低[7]。

1.2腸道通透性增加體外循環引起的腸道黏膜缺血缺氧狀態，使黏膜細胞無氧代謝增加，產生的酸性代謝產物致使細胞酸中毒，進一步加重腸黏膜屏障功能的受損[8]。酸中毒引起細胞內鈣離子濃度增多，細胞間緊密連接破壞可導致腸道的通透性增加。而這種緊密銜接則是腸道黏膜最頂端連接復合體的重要構成結構，是腸道黏膜屏障構成的主要因素。同時，大量促炎性因子的釋放也可使腸道通透性增加，加之體外循環手術期間的低溫、手術刺激等多種因素共同作用，最終導致黏膜屏障破壞，通透性增加，細菌內毒素移位[9-10]。

1.3全身炎癥反應體外循環引起的炎癥反應有兩方面，一是腸道低灌注引起腸黏膜破壞使細菌和內毒素移位進入血液造成全身炎癥反應，另一方面是血液與 體外循環管道接觸導致的炎性介質釋放引起全身炎癥反應，這兩方面互為因果，協同強化腸屏障損傷。體外循環過程中白細胞、內皮細胞及血小板活化，可引起補體激活，炎性因子及氧自由基釋放，使腸道血管通透性增加、血漿外滲、內毒素進入血液，進一步加劇腸屏障損害。組織胺和血栓素能增加胃酸分泌，而減少保護胃腸黏膜的黏液和 HCO3-分泌。緩激肽又可抑制胃腸道環狀括約肌，減弱胃腸蠕動，從而引起腸道運動障礙[11]。

2體外循環中保護腸道黏膜的傳統方法

隨著心臟手術日益成熟發展，臨床上不僅只關注心臟本身治愈，而且更加關注患者術中及術后其他各臟器并發癥的減少和預后生活質量的提高。因此傳統心血管外科手術中為了減弱體外循環術中及術后腸黏膜的受損，臨床上對心血管手術患者的腸黏膜保護主要有：術前對手術患者腸道進行除菌以減少內毒素的產生,減輕炎性介質的釋放；術前及術中預防性應用血管活性藥物以改善胃腸道的血液供應,防止缺氧缺血損傷,達到對手術患者胃腸道的保護作用[12]；外源性氨基酸或部分中草藥也可降低炎癥反應并防止腸黏膜缺血/再灌注損傷,降低腸黏膜的通透性,維持腸道屏障的完整性。

2.1抗內毒素藥物在心臟手術前用內毒素吸收劑，減少內毒素移位，降低全身炎癥反應。Blomquist等[13]證實臨床心血管外科手術中體外循環時,應用抗內毒素抑制內毒素轉移能減輕體外循環所致腸道屏障損害。

2.2激素應用激素可減輕炎癥反應，并可用于體外循環中腸道屏障保護作用，其機制是，如地塞米松可降低體外循環引起的腸道通透性，對腸道屏障有保護作用。

2.3氨基酸劉小雄等[14]經過研究報道在心臟手術中補充外源性的谷氨酰胺有助于腸黏膜生長和修復作用,減輕炎癥反應,機制為谷氨酰胺可參與腸黏膜ATP的氧化供能并提高腸黏膜谷氨酰胺酶活性,提高腸道的抗損傷能力[15-17]。

2.4中醫中醫有一些配方也用于預防心臟手術中及術后腸黏膜的損傷。參附注射液由傳統中醫古方“參附湯”改劑型研制而成，是中醫醫治“厥脫證”(休克)的首選藥物。現代藥理學研究證實，參附注射液含有多種活性成分,具有多種藥理功用，在體外循環期間參附注射液可改善胃腸道低灌注和氧損傷程度,保護腸黏膜屏障功能,防止內毒素移位,抑制全身炎癥反應,對心血管手術中的胃腸道屏障具有一定的保護作用[18]。

然而，傳統的一些藥物及方法對心臟手術患者術后并發癥的減少未能起到明顯的改善作用，也讓一些心臟患者術后生活質量降低，成為臨床上心臟外科的一大難題。為了解決這些問題，麻醉藥物的預處理研究成為體外循環術中及術后患者減少腸道并發癥的一個切入點。

3麻醉藥物預處理對腸道黏膜的保護作用

現階段研究證實，多種麻醉藥物預處理對體外循環術中及術后腸屏障有一定保護作用,如丙泊酚、烏司他丁、鹽酸戊乙奎醚、七氟烷等，通過多種機制減輕炎性介質的釋放，減少氧自由基的釋放，達到保護腸屏障的作用[19-20]。

3.1靜脈麻醉藥靜脈麻醉藥物具有起效快、時效性強、患者依從性好、麻醉操作相對簡單、藥物種類較齊全、無手術室污染等特點已逐漸成為手術室臨床麻醉的主流技術。而靜脈麻醉藥物中有些麻醉藥不但應用于全身麻醉技術，研究還發現對缺血/再灌注損傷有明顯的器官保護作用[21]。

3.1.1丙泊酚丙泊酚是一種新型靜脈麻醉藥物，本品特點為快速、短效的全身靜脈麻醉藥，起效快，可控性強，無明顯蓄積作用，術后蘇醒迅速而完全，適用于麻醉誘導、維持及鎮靜，常與椎管內麻醉復合應用。除了丙泊酚的麻醉效果，研究還發現，其還可減少氧自由基的生成[22]。丙泊酚在已知化學結構上與內源性抗氧化劑維生素E和抗氧化劑丁化羥基甲苯十分相似，這類似酚羥基的構成正是其抗氧化作用的結構基礎。丙泊酚抗氧化和減少自由基的可能機制有：①可切斷脂質過氧化反應，與脂質過氧化基形成一個穩定的無活性產物，從而清除氧自由基[22-23]，也有可能通過抑制中性粒細胞的呼吸爆發,降低氧自由基的生成；②能通過調節炎性細胞趨化因子,減少炎性細胞聚集，降低機體組織細胞炎性損傷。

3.1.2氯胺酮氯胺酮屬于衍生物苯環哌啶類,具有起效快、蘇醒迅速、鎮痛作用強，且對呼吸和循環影響較輕等特點，目前在臨床上應用廣泛，一般應用于失血性休克患者的麻醉,并在麻醉過程中通過抗氧化及抗炎作用對缺血/再灌注損傷的各器官有保護作用，從而降低血管內皮細胞的損傷,維持機體微循環有顯著臨床效果。

3.2吸入麻醉藥吸入麻醉藥物在體內代謝、分解少，大部分以原形從肺排出體外，因此吸入麻醉容易控制，安全性高、是手術室麻醉藥物常用的一類。多數吸入麻醉藥物對腸道黏膜缺血/再灌注損傷無明顯的作用，但丁永波等[24]發現，吸入麻醉藥物之一的七氟烷具有器官保護作用。作為一種新型吸入麻醉藥，七氟烷具有誘導快、刺激性小、肌肉松弛良好、血流動力學穩定、清除快捷等優點，研究表明，七氟烷可通過抑制自由基的合成、脂質過氧化反應和抑制炎性介質的釋放等機制對心臟手術中及術后的心、腦、肺、腎等重要器官起到保護作用[25]。

3.3阿片類藥物1803年首次從阿片中分離出嗎啡后，阿片類藥物已被用作止痛劑幾個世紀，但在過去十年的時間發現阿片類藥物還在免疫調節中發揮重要作用。

3.3.1嗎啡嗎啡和芬太尼的免疫調節效應研究的較多，數據表明阿片類藥物直接與免疫細胞表面表達的阿片受體結合發揮作用，從而抑制核因子κB的活動和白細胞介素6的產生，抗炎性細胞因子的釋放，減輕全身炎癥通路降低，達到后續保護重要器官缺血/再灌注損傷[26]。

3.3.2瑞芬太尼Cho等[26]在動物實驗中發現瑞芬太尼預處理能有力地抵消腸道在一段時間的缺血和隨后引起的黏膜再灌注損傷，顯著改善腸道屏障損傷的程度，機制為瑞芬太尼可能是通過B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,bcl-2)表達的升高或誘導Bax的活性有助于減少組織損傷和細胞凋亡，并明確指出瑞芬太尼預處理能顯著降低缺血/再灌注誘導的氧化應激作用在回腸，而不是在空腸。

3.4其他藥物

3.4.1烏司他丁烏司他丁具備多種生物學廣譜酶抑制效果,能抑制多種水解酶的活性,抑止炎性介質過度釋放及改善微循環和組織灌注的藥理作用,在臨床醫學急危重患者的急救中獲得很好的效果,對重要器官的缺血/再灌注損傷有一定的保護功能。許多研究已經證實，烏司他丁能有效提高體外循環流通,降低腸黏膜形態改變和屏障功能的損傷,減少過度的全身性炎癥反應,主要機制為烏司他丁能提高體外循環后腸黏膜缺血和缺氧再灌注損傷的耐受性,通過抑止炎性因子腫瘤壞死因子α和氧自由基過度生成，并下調促凋亡因子Bax和胱天蛋白酶3(caspase-3)來減輕腸黏膜細胞凋亡,改善體外循環后腸道屏障功能[27]。同時研究結果顯示，烏司他丁對缺血/再灌注損傷的預處理效果存在量效關系[28]。

3.4.2米力農米力農是一種選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具有正性肌力作用和血管擴張效果。其正性肌力作用主要是通過選擇性抑制心肌細胞內磷酸二酯酶Ⅲ，使心肌細胞內環磷酸腺苷濃度增高，改變細胞內外鈣的轉運，使心肌收縮力增強，心排血量增加。其血管擴張效果多是直接作用于小動脈，進而減少心臟前、后負荷，降低左心室充盈壓力，進一步改善心臟左心室功能，增加心臟指數。文獻報道，米力農預處理對缺血/再灌注損傷有一定的器官保護作用[29]，其機制主要是通過以下方式實現：①具有抗生物氧化、保護膜結構等活性，它可減輕細胞凋亡減少氧自由基產生，抑止多種炎性介質和細胞因子釋放。②使血管平滑肌細胞的鈣離子釋放，引起血管松弛擴張，進而減輕血管內皮細胞損傷[30]。但具體機制仍然不明確。

4結語

體外循環術后腸道并發癥已經得到臨床醫師的重視，研究者不斷發現多種麻醉藥物的預處理可有效保護腸道黏膜的結構和功能，減少內毒素移位，這對減輕和預防體外循環術后腸道并發癥的發生有重要意義，繼而降低腸黏膜功能受損引起的膿毒癥、全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征及其他重要臟器繼發性損傷的發生率，從而有效解決體外循環術后患者后期并發癥引起的致殘及病死率。

參考文獻

[1]張麗麗，孫瑩杰，張鐵錚.體外循環對瓣膜置換術患者腸黏膜屏障功能的影響[J].天津醫學報，2012，40(3)：200-202.

[2]Malagon I,Onkenhout W,Klok G,etal.Gut permeability in paediatric cardiac surgery[J].Br J Anaesth,2005,94(2):181-185.

[3]D′Ancona G,Baillot R,Poirier B,etal.Determinants of gastrointestinal complications in cardiac surgery[J].Tex Heart Inst J,2003,30(4):280-285.

[4]張治國,劉中民.體外循環后腸功能障礙的研究進展[J].同濟大學學報:醫學版,2012,33(2)：104-107.

[5]張立偉,蔣會勇,張雪峰.失血性休克腸功能的變化[J].沈陽部隊醫藥，2012,25(2)：153-154.

[6]Dong GH,Wang CT,Li Y,etal.Cardiopulmonary bypass induced microcirculatory injury of the small bowel in rats[J].World J Gastroenterol,2009,15(25):3166-3172.

[7]于建設.體外循環對腸黏膜屏障功能影響的研究進展[J].內蒙古醫學院學報,2012,34(2):163-166.

[8]Kats S,Sch?nberger JP,Brands R,etal.Endotoxin release in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass:pathophysiology and possible therapeutic strategies.An update[J].Eur J Cardiothorac Surg,2011,39(4):451-458.

[9]商宏偉,肖穎彬,陳林,等.體外循環對大鼠腸黏膜屏障功能的影響[J].中華胸心血管外科雜志,2005,21(2):108-110.

[10]陳學云,顏榮林,王來根,等.失血性休克對大鼠腸道細菌易位和血漿內毒素水平的影響及其意義[J].中華急診醫學雜志,2002,11(2):92-94.

[11]商宏偉,孫盛斌,肖穎彬,等.大鼠體外循環后血漿二胺氧化酶與小腸黏膜基質蛋白變化的相關性研究[J].中國體外循環雜志,2013,11(2)：111-115.

[12]李秋澤,徐志云.心臟體外循環手術后危重患者早期腸內營養的應用進展[J].中國胸心血管外科臨床雜志,2008,15(5):383-385.

[13]Blomquist S,Gustafsson V,Manolopoulos T,etal.Clinical experience with a novel endotoxin adsorbtion device in patients undergoing cardiac surgery[J].Perfusion，2009,24(1):7-13.

[14]劉小雄,彭金華,徐建軍,等.谷氨酰胺對體外循環患者腸道保護作用的臨床研究[J].中國體外循環雜志，2007,5(1):11-13.

[15]方駿,肖穎彬,陳林,等.谷氨酰胺二肽對體外循環心臟手術患者腸黏膜屏障的保護作用[J].第三軍醫大學學報，2005,27(20)：2067-2069.

[16]孫瑩杰,曹惠鵑,張鐵錚,等.益生菌對體外循環后大鼠腸黏膜通透性和細菌易位的影響[J].沈陽部隊醫藥,2010,23(4):224-227.

[17]孫瑩杰,曹惠鵑,張鐵錚,等.N-乙酰半胱氨酸對體外循環期間大鼠腸屏障功能的影響[J].天津醫藥,2009,37(2):128-130.

[18]磨麗英，夏中元，夏芳，等.參附注射液對體外循環期間胃腸道及全身炎性反應的影響[J].中國臨床醫學，2005,12(4)：735-737.

[19]Sun YJ,Cao HJ,Jin Q,etal.Effects of penehyclidine hydrochloride on rat intestinal barrier function during cardiopulmonary bypass[J].World J Gastroenterol,2011,17(16):2137-2142.

[20]戴攀,汪華新,賈強,等.鹽酸戊乙奎醚預防心臟手術心肺轉流期間腸黏膜屏障功能損傷[J].中國醫學創新,2012,33(9):14-15.

[21]李琳,張麗，趙京禹,等.異丙酚對缺血再灌注大鼠腸黏膜的保護作用[J].世界華人消化雜志,2008,16(13):1461-1464.

[22]張加強,孟凡民,秦秉玉,等.低溫體外循環對心臟瓣膜置換術患者異丙酚血藥濃度及麻醉深度的影響[J].山東醫藥,2008，48(32)：73-75.

[23]常杰,曹書華,王勇強,等.異丙酚對大鼠失血性休克復蘇后腸道的保護作用[J].天津醫藥,2011,39 (4):367-369.

[24]丁永波,馬加海,李愛芝,等.七氟醚對大鼠急性腸缺血再灌注損傷的保護作用[J].山東醫藥,2009,49(42):34-35.

[25]馬駿,方才,王瑞明,等.七氟醚預處理對心臟手術患者體外循環后肺損傷的保護作用[J].山東醫藥,2009,49(13):91-93.

[26]Cho SS,Rudloff I,Berger PJ,etal.Remifentanil ameliorates intestinal ischemia-reperfusion injury[J].BMC Gastroenterology,2013,13:69.

[27]趙文新，陳道中，陳良萬.烏司他丁預防大鼠體外循環后早期腸黏膜屏障功能損害實驗研究[D].福州:福建醫科大學，2008.

[28]周緒鋒.烏司他定對體外循環期間腸黏膜的保護[J].江西醫藥，2013,48(2):145-146.

[29]M?llhoff T,Loick HM,Van Aken H,etal.Milrinone modulates endotoxemia systemic inflammation and subsequent acute phase Response after cardiopulmonary bypass(CPB)[J].Anesthesiology,1999,90(1):72-80.

[30]戴轉云,張自云.米力農對腸系膜上動脈夾閉休克兔氧自由基的影響[J].實用醫技雜志,2010,17(6)：513-515.

關于作者署名的相關事項

1.署名的意義：①標明論文的責任人，文責自負。②醫學論文是醫學科技成果的總結和記錄，是作者用智慧辛勤勞動的成果，是應得的榮譽，也是論文版權歸署作者的一個聲明。③便于編輯、讀者與作者的聯系、溝通，互相探討，共同提高。作者姓名在文題下按序排列，排序應在投稿時確定，在編排過程中不應再做更改；作者單位名稱要寫全稱(到科室)、所在城市及郵政編碼，位于作者署名下方；多位作者不同單位時要于姓名右上角標明與單位排序相同的號碼。

2.作者署名應具備下列條件：①參與選題和設計，或參與資料的分析和解釋者。②起草或修改論文中關鍵性理論或其他主要內容者。③能對編輯部的修改意見進行核修，在學術界進行答辯，并最終同意該文發表者。僅參與獲得資金或收集資料者不宜列為作者，對該研究有貢獻者應列入志謝部分。在每篇文章的作者中需要確定一位能對該論文全面負責的通訊作者，而且在投稿時確定，如在來稿中未特殊標明，則視第一作者為通訊作者，并于姓名右上角標注※。作者中如有外籍作者，應附本人親筆簽名同意在本刊發表的函件。集體署名的論文于文題下列署名單位，于文末列出整理者姓名，并注明通訊作者姓名、單位及郵政編碼。

摘要：腸道是全身應激反應的重要靶器官，又是全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征的重要誘因。而臨床患者當中手術創傷、應激反應、嚴重感染、休克、心血管外科手術中體外循環等均可導致腸黏膜屏障功能受損，這些過程最終導致腸屏障通透性增加，繼而與膿毒癥、全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征發生有密切關系。在臨床實踐中證實許多常規麻醉藥物預處理對體外循環引起的腸道缺血/再灌注損傷有保護作用，繼而減輕腸黏膜損傷。

關鍵詞：體外循環；腸屏障； 藥物； 麻醉

Anesthetic Effects on Damage of Intestinal Mucosal Barrier Function Caused by Cardiopulmonary BypassSURi-na1,YUJian-she2,WENZai-he2.(1.GraduateCollegeofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China；2.DepartmnetofAnesthesiology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Abstract:The gut is an important target organ of the systemic stress response,and an important cause of the systemic inflammatory response syndrome(SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome(MODS).Surgical trauma,stress,shock,infection,cardiopulmonary bypass all can lead to impaired intestinal mucosal barrier function.These processes eventually lead to intestinal mucosal permeability increase,which is closely associated with sepsis,SIRS and MODS.In clinical practice it′s confirmed that many conventional anesthetics preconditioning can protect the intestine from ischemia reperfusion injury due to cardiopulmonary bypass and decrease the damage of intestinal mucosa.

Key words:Cardiopulmonary bypass; Gut barrier; Drugs; Anesthesia

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-12編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.046

中圖分類號：R614.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2814-03