妊娠期高血壓疾病的通道學研究進展

任中連(綜述)，傅曉冬(審校)

(瀘州醫學院附屬醫院產科，四川 瀘州 646000)

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妊娠期高血壓疾病的通道學研究進展

任中連△(綜述)，傅曉冬※(審校)

(瀘州醫學院附屬醫院產科，四川 瀘州 646000)

摘要：妊娠期高血壓疾病(HDCP)是孕產婦和圍生兒病死率升高的主要原因，目前對其發病機制的研究已經進入到基因、分子水平。離子通道的改變與HDCP發生、發展之間的關系備受關注。該文總結國內外文獻，深入分析HDCP與鉀通道及水通道關系的相關研究，并探討了HDCP與氯離子通道和瞬時受體電位通道之間的相關性，旨在為HDCP的進一步研究提供理論依據及新思路。

關鍵詞：妊娠期高血壓疾病；鉀通道；水通道；氯離子通道；瞬時受體電位通道

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，發病率為5%～12%，基本病理生理變化是全身小血管痙攣、內皮損傷及局部出血[1]。HDCP孕婦全身各系統靶器官血流灌注減少可造成相應的損害，嚴重者可致多器官功能衰竭、中樞神經系統病變、彌散性血管內凝血；胎兒長期缺血缺氧，可發生胎兒生長受限、新生兒缺血缺氧性腦病，甚至死亡[2]。如果血管平滑肌細胞膜上離子通道的表達和(或)功能發生異常，則離子失衡，血管張力不能維持正常，從而可能導致血管性疾病(如HDCP)的發生。隨著分子生物學和膜片鉗技術的進展，大量學者熱衷于從離子通道角度剖析高血壓及HDCP的發病機制，期望找到高特異性的新的治療方案。現就HDCP的通道學研究進展予以綜述。

1鉀通道

1.1鉀通道的主要分類及其作用鉀通道主要決定血管平滑肌細胞膜電位，與肌細胞的收縮和舒張關系最密切，故目前研究最多。血管平滑肌細胞上的鉀通道主要有3種，①鈣激活性鉀通道：按電導值和藥理特性不同可分為大、中、小的電導類型，其中大電導鈣激活性鉀通道(large-conductance calcium-activated potas-sium channel，BKca)在調節血管平滑肌的舒張中有舉足輕重的作用，它是血管平滑肌細胞上表達密度最高的鉀通道，被激活后可使細胞膜超極化，繼而抑制L型鈣通道降低胞內鈣離子濃度，從而負反饋引起平滑肌舒張而調節血壓。②電壓依賴性鉀通道：血管平滑肌細胞電壓依賴性鉀通道能調控血管緊張度與細胞靜息電位；電壓依賴性鉀通道的開放可使鉀離子外流增加，心肌動作電位時間縮短，因細胞膜的超極化而興奮性降低；血管緊張素Ⅱ、組胺或缺氧造成的血管收縮都可能與電壓依賴性鉀通道的抑制相關。③腺苷三磷酸敏感性鉀通道：某些血管活性物質(如腎素、內皮素)可部分作用于該通道，使其關閉而收縮血管和調節微動脈緊張度；嚴重的HDCP易導致心肌細胞活性減弱、心肌供血不足甚至心力衰竭，此時細胞缺乏能量、機體缺血缺氧，腺苷三磷酸敏感性鉀通道被激活，鉀外流增加，使血管平滑肌細胞松弛而降低動脈血管阻力[3-4]。

1.2BKCa與HDCP的關系血管緊張度是血液循環的主要抵抗力，在調節血壓和分配組織器官血流方面起關鍵作用，BKCa是血管平滑肌張力調節的重要通道。BKCa由形成孔道的α亞基和具有調節功能的α亞基組成，有電導值大、電壓依賴和鈣依賴等特性。導致HDCP血管功能障礙的一個重要基礎可能是α1亞基的異常，而不是α亞基。α1亞基主要在血管平滑肌上，通過調節α亞基上S0跨膜肽段而增加BKCa鈣敏感性[5]。α1亞基基因剔除小鼠的BKCa鈣敏感性降低，動脈張力增加而血壓升高[6]。大量研究采用膜片鉗技術、逆轉錄聚合酶鏈反應及免疫組織化學等方法研究子癇前期妊娠組與正常妊娠組在多部位(如子宮、胎盤、大網膜、腸系膜等)動脈平滑肌細胞上BKCa的改變，均發現HDCP孕婦動脈平滑肌細胞BKCa的開放概率、電流幅值、平均開放時間降低；兩組相比，BKca α亞基的編碼基因KCNMA1信使RNA及其表達的蛋白水平均無明顯變化，但β1亞基的編碼基因KCNMB1信使RNA及其表達的蛋白水平在HDCP組均有明顯下調[7-11]。由此推測，α1亞基表達量的減少使BKCa功能下降，BKCa開放率降低及鈣火花產生的瞬時外向鉀電流減少，導致BKCa負反饋抑制作用減弱，從而發生血管平滑肌細胞去極化而收縮，致血壓升高。

微血管血流的肌源性調節不是依賴神經和(或)激素的調節而完成的，而是通過BKCa調節而調節的。微血管內的壓力增強時血管平滑肌細胞發生去極化，進而刺激電壓依賴性鈣通道的開放，使得鈣內流產生高強度的鈣脈沖，使鈣庫釋放更多的鈣，激活BKCa，產生瞬時外向鉀電流使細胞膜超極化，反饋性抑制鈣通道，舒張血管，從而使微循環的血流不隨血壓變化而發生大的改變[12]。故BKCa功能及表達正常是阻止血壓進一步升高的保護機制，若異常則可能發生高血壓。

多種因素，如血管活性物質、某些外源性因素(溫度、pH值、乙醇、吸煙、機械刺激等)、年齡增加等均可導致BKCa活性改變，從而對血管平滑肌產生收縮或舒張作用[12]。血管活性物質主要通過對BKCa的磷酸化或直接激活/抑制來實現其作用。血管舒張劑(如異丙腎上腺素、一氧化氮、緩激肽、降鈣素、前列腺素E2等)可激活BKCa，引起細胞膜超級化、鉀離子外流增加及鈣離子內流減少，導致血管舒張，血管緊張性降低；而血管收縮劑(如血管緊張素Ⅱ、內皮素、血栓素A2、20-HETE等)可抑制BKCa，血管平滑肌細胞膜去極化，導致血管收縮[13]。隨著年齡的增加，BKCa的α亞基和β1亞基在轉錄和蛋白表達水平上均有不同程度的下降，BKCa功能減弱，電流密度和電流幅值均降低，這與高血壓的發病隨年齡增加而增多相一致[14]。

2水通道

水通道蛋白(aquaporin，AQP)即水孔蛋白，與機體細胞的水通透性密切相關，作為快速水分子通道，在機體維持水平衡和內環境穩態中發揮著非常重要的作用。AQP家族普遍存在于哺乳動物體內，最多見于與吸收和分泌密切相關的內皮及上皮細胞。按通透性不同，AQP家族可分為水通道和水甘油通道2個亞族，前者僅對水通透，而后者可對水、甘油、尿素、乳酸等通透。目前研究報道的AQP1～11中以AQP9、AQP1與HDCP關系最密切[15]。

2.1AQP9與HDCPHDCP孕婦胎盤淺著床、子宮螺旋小動脈重鑄不足，導致胎盤血液灌流量下降而使得胎盤胎兒缺血缺氧，并隨著病程的延長而逐漸加重，是HDCP發病的特別關鍵的環節。研究發現，胎盤滋養細胞、蛻膜細胞的凋亡參與胎盤的生長、發育及代謝[16]。AQP9作為水甘油通道中的一種，除了介導水分子快速被動地跨膜轉運以外，還參與了細胞凋亡、遷移和分化以及能量代謝等多個過程，與各種生理病理活動密切相關[17]。AQP家族尤其是AQP9與細胞凋亡的關系非常密切，在細胞死亡最早出現水丟失和繼發性細胞皺縮的過程中起至關重要的作用。當胎盤局部缺血時，AQP9表達增加，從而使胎盤滋養細胞的能量代謝紊亂，早期滋養細胞能量供應不足而浸入螺旋動脈過淺，這又進一步加重了胎盤的缺血缺氧，如此惡性循環就導致HDCP的發生和(或)加重[18]。Huang等[19]發現，小鼠子癇前期及子癇模型大腦中AQP9和信使RNA表達均明顯增加，且在子癇組增加更顯著。王燕燕[20]發現，人類正常妊娠組及子癇前期組胎盤均表達AQP9，且AQP9 信使RNA及蛋白表達量隨著子癇前期患者病情的加重而明顯升高，與病情的發展呈正相關。兩者的研究結果相類似，進一步證實了AQP9從基因轉錄水平的改變開始就與子癇前期的發生及病情的加重有一定的相關性。

2.2AQPl與HDCPAQP1具有強大的選擇性水通道功能，與細胞水跨膜轉運密切相關。AQP1在胎盤、胎膜和腹膜組織中表達的改變可能與HDCP的發生、發展有關，上調表達量可能使腹膜通透水增加而重吸收減少，液體生成增多致HDCP 患者腹水產生。李留霞等[21]采用免疫組織化學鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連接法檢測HDCP組和正常妊娠組胎盤、胎膜及腹膜組織中AQP1的表達量，并術前超聲檢查結合術中測量兩組孕婦腹水量，發現兩組胎盤、胎膜及腹膜組織中均有AQP1表達，各部位組織的AQP1依次表達在胎盤血管及毛細血管的內皮細胞、羊膜上皮細胞及腹膜毛細血管和小靜脈的內皮細胞上；腹水發生率子癇前期組較正常妊娠組更高；AQP1在子癇前期組患者的胎盤及腹膜組織中陽性表達率表現為升高，而在胎膜組織中陽性表達率表現為降低，而且AQP1的表達水平與HDCP的病情嚴重程度有關。

3氯離子通道

血管平滑肌細胞膜上氯離子通道主要有鈣激活性氯離子通道、鈣依賴性氯離子通道和容量(或腫脹)敏感性氯離子通道。研究證明，激活的鈣激活性氯離子通道有較強的去極化作用，在調控血管張力和收縮性方面起重要作用[22]。鈣激活性氯離子通道的分子基礎是跨膜蛋白16A[23]。Wang等[24]發現，小鼠自發性高血壓模型跨膜蛋白16A的表達隨血壓的升高而逐漸增加。Heinze等[25]發現，缺乏跨膜蛋白16A的小鼠發生系統性低血壓，且對血管收縮劑升血壓作用明顯減弱。以上研究均提示自發性高血壓的發生可能有跨膜蛋白16A的參與。游離鈣離子濃度是決定氯離子通道活性的關鍵因素。游離鈣離子濃度升高可激活氯離子通道引起膜去極化，開放電壓依賴性鈣通道，胞外鈣離子內流增加，對游離鈣離子濃度起正反饋作用，可啟動興奮收縮偶聯，導致血管收縮[26]。目前尚無氯離子通道與HDCP關系的研究報道，但鑒于其與血管張力和收縮的調控有關，對于該通道的研究仍很有必要。

4瞬時受體電位通道

近年研究發現，一種新的非選擇性陽離子通道——瞬時受體電位通道(transient receptor potential channel，TRPC)，兼有受體和離子通道的特征，參與細胞鈣、鈉等陽離子內流，并受鈣調素調節，同時G蛋白偶聯受體和受體酪氨酸激酶活化后通過激活磷脂酶C也可調節TRPC活性[27]。TRPC可調節血管內皮細胞的滲透性、血管張力和血管重構，它還參與機體血管應對機械牽拉刺激、溫度驟變及氧化應激損傷等情況的調節過程，在眾多方面發揮著重要作用。研究證明，TRPC與高血壓的發生、發展及靶器官的損害密切相關[28]。TRPC可能通過影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統及血管內皮的功能而參與高血壓的發生、發展[29]。TRPC在血管內皮細胞上主要起舒血管作用，而在血管平滑肌細胞中則主要參與細胞收縮和增殖。腺苷三磷酸、緩激肽、乙酰膽堿等物質能夠激活血管內皮細胞上的TRPC而使鈣離子內流，刺激血管內皮細胞釋放大量起擴血管作用的細胞因子(如一氧化氮和前列環素)[30]。此外，當上述物質造成的鈣離子內流增加到一定量時，內皮細胞上的鈣激活鉀通道被激活，從而產生內皮源性的血管舒張效應[31-32]。當某些原因造成內皮細胞損傷時，其天然的屏障功能和內皮細胞上TRPC所起的舒血管作用均減弱甚至喪失，縮血管物質就更容易或直接與血管平滑肌細胞接觸，它們能夠激活血管平滑肌細胞上的TRPC，從而引起血管平滑肌細胞收縮，導致血壓升高[33]。研究證明，TRPC在高血壓發病機制中占極其重要的地位[28]，而血管內皮損傷是HDCP 可能的發病機制之一[1]。盡管迄今尚無TRPC與HDCP 關系的文獻報道，但推測HDCP患者可能存在TRPC表達異常或功能的改變。

5小結

鑒于離子通道的特殊性及在血管生物學中的廣泛作用，對其在HDCP發生、發展中的研究具有廣泛的應用前景。離子通道有望成為今后HDCP靶向治療藥物研制的突破點，或許將來還可以對具有遺傳傾向的孕婦早期進行特異性干預以防止HDCP的發生，以降低母兒病死率。待離子通道研究透徹后，按照血管性疾病的發生、發展順序綜合分析多種離子通道就可以真正地解決長期以來威脅人類健康的各種血管性疾病了。

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Progress in Study on Ion Channels of Hypertensive Disorder Complicating PregnancyRENZhong-lian,FUXiao-dong.(DepartmentofObstetrics,LuzhouMedicalCollegeAffiliatedHospital,Luzhou646000,China)

Abstract:Hypertensive disorder complicating pregnancy(HDCP) does seriously harm the health of expectant mother and fetus,and it is a major cause of maternal and perinatal mortality increases.At present the research of its pathogenesis has entered the genetic and molecular level.In recent years,much attention has been paid to the close relationship between the change of ion channel with the pathogenesis of HDCP.Here reviews the domestic and foreign literatures,to explore the research progress of the relationship between this disease with potassium channels and aquaporin,and discusse the correlation between chloride channels and transient receptor potential channel with HDCP,so as to provide theoretical basis and new ideas for the further study.

Key words:Hypertensive disorders complicating pregnancy； Potassium channels； Aquaporin； Chloride channel； Transient receptor potential channel

收稿日期：2015-04-29修回日期：2015-07-12編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.007

中圖分類號：R714.24

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3665-03