糖皮質激素對COPD及ARDS患者IL-8表達的干預作用

金珊珊，陳小嵐，劉　剛(綜述)，王興友(審校)

(北京軍區總醫院呼吸內科，北京 100700)

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糖皮質激素對COPD及ARDS患者IL-8表達的干預作用

金珊珊△，陳小嵐△，劉剛△(綜述)，王興友※(審校)

(北京軍區總醫院呼吸內科，北京 100700)

摘要：慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是呼吸道常見急癥，由于兩者以肺部感染作為加重病情發展的誘因，因此在抗感染的同時，基于炎癥性肺損傷的病理生理機制，尋求更加快速、有效的治療方法已受到越來越多的關注。促炎因子白細胞介素(IL)8在炎癥反應中作用顯著,參與多種炎性細胞的聚集活化。糖皮質激素雖然在治療方面一直存在爭議，但其強大的抗炎作用應用于臨床治療肺部疾病已有近半個世紀。該文主要探討上述兩種肺部疾病患者的IL-8表達，以及糖皮質激素在控制IL-8生成方面的作用。

關鍵詞：慢性阻塞性肺病急性加重期；急性呼吸窘迫綜合征；糖皮質激素；白細胞介素8

慢性阻塞性肺病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)及急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的發病率近年來呈上升趨勢，常是感染性疾病導致死亡的重要原因，急性加重期臨床危險性較高。自20世紀50年代后期，肺部感染性相關疾病的總病死率不再因抗生素的廣泛使用而下降，甚至有所上升[1-2]。近十幾年，學者們逐漸認識到炎癥反應在全身性疾病中發揮作用，涉及促炎因子和抑炎因子的表達及兩者的相互作用、相互平衡，該炎癥反應在肺部疾病的發生、發展中也充當重要的角色。機體內環境紊亂時會不恰當甚至過度釋放內源性炎性因子，進而損害機體，炎性介質白細胞介素(interleukin,IL)8作為一種致炎因子，在肺部炎癥性疾病中發揮關鍵性作用。臨床應用糖皮質激素治療肺部感染性疾病已有很長的歷史，臨床數據顯示，使用激素能顯著改善患者預后[3]。現主要介紹AECOPD和ARDS患者血清及支氣管灌洗液中的IL-8表達，以及糖皮質激素在治療中的作用。

1IL-8的生物學功能及相關炎癥反應

IL-8主要由單一吞噬細胞分泌，參與免疫調節和炎癥反應，是一種重要的趨化和激活中性粒細胞的細胞因子，在介導中性粒細胞的聚集和活化中發揮重要作用。IL-8可以誘導出現復雜的炎性細胞-細胞因子網絡，即由IL-8誘導產生的炎性因子活化炎性細胞，促進炎性細胞進一步分泌產生炎性因子，導致炎癥反應呈級聯式放大，加速局部炎癥進程。Huang和Chen[4]發現，中性粒細胞釋放的彈性酶一方面導致彈性酶-抗彈性酶系統失衡，促進肺氣腫發生；另一方面可誘導呼吸道上皮細胞IL-8基因的表達，使IL-8分泌增加，最終導致呼吸道重塑和氣流阻塞的形成，IL-8在COPD患者血液及支氣管灌洗液中表達增多，其表達水平與氣流受限嚴重程度相關。

目前AECOPD及ARDS的發病機制尚不明確，兩者的病理變化涉及細胞激活，白細胞、炎性介質增多，增強了內皮細胞黏附及炎性細胞的播散。中性粒細胞的活化在整個病理生理過程中起關鍵性作用。Artigas等[5]研究顯示，經趨化及激活作用在肺泡內聚集大量炎性細胞，其釋放及自身細胞崩解碎裂釋放致炎因子及氧自由基導致肺上皮細胞、肺血管內皮細胞廣泛性損傷，是肺泡充血水腫及微血栓形成的關鍵。如果不針對免疫反應進行有效調控，可造成過度的炎癥反應，甚至發展成為呼吸衰竭。另有研究表明，AECOPD患者血清系統級支氣管肺泡灌洗液(局部)內均能檢測出高水平的促炎因子IL-8[6]。

2IL-8在AECOPD以及ARDS患者中的表達

2.1IL-8與AECOPDCOPD是由許多細胞因子和炎性介質共同參與所引起的呼吸道慢性炎癥，不僅累及肺，也可引起顯著的全身性效應，以不完全氣流受限，呈進行性發展為特征。由于肺實質、呼吸道、肺血管的慢性非特異性炎癥及炎癥損傷和修復導致呼吸道和血管壁重塑，從而引起進行性氣流受限和肺功能下降，而炎性因子的高表達是急性炎癥的特征[7-8]。IL-8密切參與COPD病程的發生、發展，其作用是首先趨化中性粒細胞、管壁T淋巴細胞在呼吸道管腔內及肺泡內聚集、浸潤，同時使其活性增加。有資料顯示[9]，COPD患者血清及痰液中IL-8水平明顯升高，考慮可能與慢性炎癥遷延不愈有關，COPD患者長期存在的慢性炎癥活化肺泡巨噬細胞，后者釋放IL-8等趨化介質，加重局部炎癥反應，因此推測血清IL-8 水平的變化是COPD較好的監測指標。Kersul等[10]、Cazzola和Novelli[11]報道，COPD患者的呼吸道上皮細胞及血液中IL-8 水平表達較高，呼吸道阻塞程度越重，IL-8水平升高越明顯，可能與穩定期持續性呼吸道炎癥有關。IL-8水平的增高可激活、趨化中性粒細胞在呼吸道及肺泡內聚集，而IL-8的進一步表達和分泌又可由中性粒細胞釋放彈性蛋白酶誘導上皮細胞表達，導致呼吸道慢性持續性的炎癥損傷，形成惡性循環。AECOPD的患者IL-8水平明顯高于緩解期，造成這一現象的原因可能是在AECOPD階段慢性非特異性炎癥基礎上并發了由新近感染引起的急性炎癥，兩者共同激活炎癥細胞釋放更多的炎性介質。

2.2IL-8與ARDSARDS是代償性抗炎癥反應綜合征及全身炎癥反應在肺部的綜合表現[12]。ARDS目前基本病理過程是肺泡-毛細血管損傷，其病理基礎是肺部炎癥反應。多形核中性粒細胞在該炎癥反應的發生、發展中最為重要，而多形核中性粒細胞的活化由IL-8作為最具恒定關系的因子介導。在ARDS患者支氣管灌洗液和血液中檢測出高水平的IL-8，但支氣管灌洗液中IL-8水平與多形核中性粒細胞數量呈正相關，但在血液中兩者呈負相關，其原因可能是IL-8趨化的多形核中性粒細胞易聚集在肺泡，造成肺泡的持續性損傷。IL-8促進細胞膜上Na+-Ca2+交換，提高細胞內Ca2+濃度，使蛋白激酶C活化，釋放氧自由基、蛋白水解酶及溶酶體酶，刺激多形核中性粒細胞浸潤并脫顆粒，同時激發單核-巨噬細胞和多形核中性粒細胞釋放腫瘤壞死因子α、血小板活化因子以及白細胞三烯B4等炎性介質，促進炎癥反應，引起肺組織損傷[13]。Bao等[14]觀察發現，兔油酸誘導的ARDS模型肺泡灌洗液中IL-8水平較誘導前增高，并且使用鼠源性IL-8單克隆抗體可以有效減輕肺部炎癥反應。值得指出的是，IL-10在炎癥反應中主要作為抗炎性細胞因子存在，可能在轉錄及轉錄后兩個階段影響促炎因子水平，抑制促炎因子相關基因轉錄并阻斷其合成[15]。ARDS過程中IL-10表達下降，后期IL-8 表達上升可能與體內抗炎系統和致炎系統失衡有關。

3糖皮質激素對炎性介質IL-8表達水平的影響

糖皮質激素作為一種強大的抗炎藥物，在治療肺部疾病中應用廣泛，其相關的抗炎機制可能有抑制纖維母細胞活性，減少纖維增生和膠原沉積，誘導炎性細胞凋亡；抑制核因子κB 的活性，誘導核因子κB抑制蛋白生成，減少細胞因子、其他炎性介質及補體的釋放；增加抗炎因子的產生釋放。除此之外，糖皮質激素還能穩定溶酶體膜，抑制炎性細胞向炎癥部位的趨化作用，降低毛細血管通透性，減輕局部組織充血水腫，阻止炎性介質(如組胺、激肽類)釋放，阻止激活補體形成瀑布式反應，降低局部炎癥反應程度和繼發性肺損傷[16]。

COPD的基本病理改變是呼吸道炎癥，因此治療COPD患者呼吸道炎癥，阻斷細胞因子介導的炎癥反應是干預COPD的發病及病程進展的關鍵環節。Celli等[3]研究顯示，規律吸入糖皮質激素能延緩COPD患者肺功能下降速率，逆轉疾病惡化程度，改善喘息癥狀，減少急性加重次數，提高生命質量，而采取吸入用糖皮質激素聯合β2受體激動劑治療可以更顯著地改善各項肺功能指標。穩定期COPD患者規律使用吸入性糖皮質激素可使肺泡灌洗液中的IL-8水平顯著降低，同時可使肺功能指標改善顯著，提示抑制體內IL-8的生成可能會改善穩定期COPD患者肺功能，而長期規律應用吸入用糖皮質激素對抑制IL-8生成的貢獻尤為明顯，可能為COPD穩定期的長期治療提供理論支持。Kwon等[17]和Sin等[18]研究指出，糖皮質激素一方面通過抑制核因子κB在轉錄和轉錄后水平抑制IL-8 mRNA和IL-8的表達，另一方面通過阻止IL-8的合成及釋放抑制其對中性粒細胞的趨化作用。觀察COPD患者接受吸入性糖皮質激素治療前后呼吸道炎癥的變化發現，吸入用糖皮質激素僅能降低COPD患者急性加重的次數，但呼吸道炎癥不能得到顯著改善，這可能是由于急性加重期改變了支氣管炎癥的形式[19]。

近年來許多學者對糖皮質激素的大劑量應用仍存在爭議，但不同劑量應用糖皮質激素治療COPD及ARDS仍成為研究的熱點。研究顯示，早期或小劑量激素治療能降低ARDS患者的病死率，且應用激素后氧合水平顯著提高[20]。ARDS領域資深專家Meduri等[21]和Marik等[22]的研究也顯示，肺損傷后給予早期、適當劑量、足療程的糖皮質激素可緩解由過度炎癥反應造成的不可逆損傷，降低死亡風險。證實激素對ARDS的干預治療主要表現為延遲用藥對IL-8釋放產生抑制作用，使IL-10同時增高。血氣分析檢查顯示，延遲使用地塞米松使氧分壓有所提高，但不會明顯改善低氧血癥，同時pH在后期得以恢復，酸中毒情況好轉。但由于ARDS產生過多的炎性介質，出現相對性腎上腺皮質功能不足，即糖皮質激素與受體親和力下降，抵抗糖皮質激素的抗炎作用增加。因此,必須關注糖皮質激素的應用時機，才能保證糖皮質激素充分抑制炎性介質的釋放。

4小結

IL-8高表達參與了AECOPD及ARDS的發病和發展過程，貫穿于呼吸道炎癥過程的始終，是反映患者是否出現急性感染和評估嚴重程度的敏感指標，可作為治療AECOPD及ARDS的新靶點。糖皮質激素可以通過阻斷IL-8生成有效抑制AECOPD及ARDS患者的呼吸道炎癥反應，減輕氣流受限，改善肺功能和病情，且不增加感染發生率，但目前仍缺乏大規模隨機對照試驗證實，因此需要更多的前瞻性、隨機研究證明。了解肺部炎癥性疾病中炎性因子IL-8的表達規律及糖皮質激素對IL-8表達水平的影響對指導治療肺部疾病、控制疾病發展有重要意義。

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Corticosteroids Interference to IL-8 Expression of COPD and ARDS PatientsJINShan-shan，CHENXiao-lan，LIUGang，WANGXing-you．(DepartmentofInternalRespiratory，BeijingGeneralMilitaryHospital，Beijing100700，China)

Abstract:Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD) and acute respiratory distress syndrome(ARDS) are common respiratory infectious diseases,for both of which pulmonary infection is the inducer of the deterioration，therefore besides anti-infection treatment,finding new faster and more effective treatments based on pathophysiological mechanisms of inflammatory lung injury has drawn more and more attention.Proinflammatory cytokines interleukin(IL) 8 has a significant role in the inflammatory reaction,involved in the aggregation and activation of a variety of inflammatory cells.Although there has been controversy in the treatment of glucocorticoid,its powerful anti-inflammatory effect has been used in the clinical treatment of pulmonary disease for nearly half a century.Here mainly discusses the IL-8 expression in the two kinds of lung diseases patients,and the effect of glucocorticoid in controlling IL-8 formation.

Key words:Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Acute respiratory distress syndrome; Glucocorticoid; Interleukin-8

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-14編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.008

中圖分類號：R563

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3668-03