發熱及小兒解熱藥的運用

魏林林，許 昂，蘭 麗，季 暉

中國藥科大學藥理學教研室，南京 210009

發熱及小兒解熱藥的運用

魏林林，許 昂，蘭 麗，季 暉*

中國藥科大學藥理學教研室，南京 210009

發熱是對抗疾病的一種復雜生理學反應，涉及細胞因子介導的體溫升高，急性期反應物的生成，內分泌和免疫學系統的激活。內生性致熱原和眾多體溫中樞調節介質構成了一個復雜的體溫調節網絡，負責機體的體溫調節平衡。發熱是小兒臨床中最常見的癥狀之一，目前臨床中使用的小兒解熱藥大多具有副作用，所以了解發熱的基本機制，開發安全有效的小兒解熱藥具有重要的臨床意義。

發熱；內生性致熱原；視前區-下丘腦（POAH）；體溫調節；小兒解熱藥

發熱是由于發熱激活物作用于機體，導致內生致熱原（EP）產生，進入大腦內的體溫調節中樞，激活中樞內的正負體溫調節介質，從而引起調節性體溫升高。發熱是兒科中最常見的臨床癥狀之一，可出現于多種疾病中，如不及時治療，極易引起高熱、驚厥等多種并發癥。發熱反應的復雜性是由內分泌系統、神經系統、免疫學和行為學機制共同調節的多系統性作用的結果[1]。了解發熱的發病機制，選用安全有效的解熱藥，具有重要的臨床意義。除了目前臨床中常用的西藥類解熱藥[2-3]，一些中藥類解熱藥的研究也取得了很大進展。本文就發熱機制，小兒解熱藥的應用及相關藥物的研究進展作一綜述。

1 內生致熱原的種類

發熱過程一般包括以下幾個階段：外源性致熱原（exoge-nous pyrogen）進入機體，作用于免疫活性細胞如巨噬細胞、淋巴細胞、單核細胞等，產生內源性致熱原（endogenous py-rogen，EP），這些致熱原直接或間接通過中樞介質作用于體溫調節中樞，體溫調定點上移，引起產熱增加，散熱減少，使體溫在一個新的調定點上達到平衡[4]。

內生性致熱原主要指致熱性細胞因子，包括白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-6、干擾素γ（INF-γ）、巨噬細胞炎癥蛋白-1（MIP-1）和睫狀體促神經因子（CNTF）等[5-6]，其中研究最多的內生致熱原為白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6[7-8]。然而，TNF-α根據實驗條件的不同也可發揮解熱作用。另外，這些致熱性細胞因子可互相調節各自的產生，例如，IL-1β是TNF和白介素受體抗結劑（IL-1ra）最強的誘導劑之一，而TNF又可促進IL-1β的產生；最后IL-1β和TNF均可加強IL-6的產生[5]。

2 內生致熱原的作用機制

就白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和IL-6的相關作用機制進行探討。

2.1 白介素-1（IL-1）

IL-1家族成員即IL-1β、IL-1α和IL-1ra可能是目前研究最多的細胞因子。其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，主要由單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、淋巴細胞以及腫瘤細胞等產生和釋放，當這些細胞與發熱激活物如脂多糖（LPS）結合后即被激活，開始合成IL-lβ，從而引起廣泛的生物學改變，如發熱、睡眠、ACTH釋放及內分泌改變等[9-10]。IL-1β作為內生致熱原，可使體溫調定點上移而引起發熱。實驗證明，外周給予LPS和酵母菌致熱后，可見血漿和腦脊液（CSF）或下丘腦中的IL-1β水平上升[10]。于兔腦靜脈或側腦室注射IL-1β，可使兔視前區下丘腦前部（PO/AH）熱敏神經元放電減少，冷敏神經元放電增加[11]。IL-1ra是IL-1α和IL-1β受體的內源性拮抗劑，負向調節IL-1α和IL-1β發揮解熱作用[12]。大鼠皮下注射LPS可以誘導局部IL-1α和IL-1β濃度的上升，2 h后IL-1ra水平也升高。IL-1ra預處理或過表達均可減弱IL-1β所致發熱程度，提示IL-1系統在發熱調節方面的直接作用。

2.2 腫瘤壞死因子

TNF-α或TNF是對抗革蘭陰性菌急性炎癥的主要介質，主要由LPS激活的單核吞噬細胞產生，也可由抗原激活的T細胞、自然殺傷性細胞和肥大細胞分泌。TNF與兩個跨膜信號受體相互作用，即Ⅰ型和Ⅱ型受體；第三種可溶性受體以TNF活性的拮抗劑形式存在而發揮作用。研究顯示，TNF根據實驗條件的不同，可發揮解熱和致熱雙重作用[4]。在人和動物身上靜脈注射TNF引起發熱反應，表明其具有致熱作用。研究表明，TNF誘導IL-1的產生可能是其導致體溫上升的機制之一[5]。兔腦內注射高劑量的LPS導致體溫升高，血清和下丘腦中TNF-α水平上升[13]。同樣，使用TNF抗血清預處理可以抑制松節油或LPS誘導的發熱反應。

2.3 白介素6

IL-6是機體發生全身性感染和炎癥時最重要的一種外周細胞因子，也是機體發熱時將發熱信號傳遞到大腦的一種介質。機體遭受不同的感染和炎癥刺激時，IL-6在多種細胞類型中均有轉錄，包括單核細胞、滑膜細胞、血管內皮細胞和成纖維細胞，在中樞神經系統中，IL-6由膠質細胞和神經元合成。研究認為，IL-6和IL-1β是主要的內生致熱原，并有研究表明二者可以協同作用于大腦，導致發熱[14]。發熱時，血清和腦脊液中均可出現IL-6，體溫升高與IL-6水平呈正相關。實驗結果表明，中樞IL-6是內生致熱原（如IL-1β）和外生致熱原（如LPS）致小鼠發熱不可缺少的因素，而IL-6可以由外周和中樞IL-1β介導作用于下游。與IL-1相似，中樞注射IL-6誘導的熱反應可通過抑制COX-2活性而被抑制[15]。

3 發熱時的體溫中樞調節機制

人體得以維持相對恒定的體溫，有賴于主要位于視前區-下丘腦（preoptic anterior hypothalamus，POAH）的體溫調節中樞，該中樞為神經系統中接受和整合外周及中樞產生的體溫信號的主要調節中心。該區域包括溫度敏感神經元，即熱敏感神經元和冷敏感神經元，可根據體溫變化對之進行激活或抑制[16]。外周中的細胞因子攜帶的發熱信號導致POAH區域其它介質的釋放。參與體溫調節的正調節介質包括前列腺素E、環磷酸腺苷cAMP、Na+/Ca2+比值、促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和NO[7]；負調節介質包括多種神經肽類物質，如精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）、促黑素細胞刺激素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）、β-內啡肽（β-endorphine，β-EP）、神經降壓素（NT）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）、P物質、牛磺酸、尿致冷原等[17]。另外，有研究表明，花生四烯酸代謝的細胞色素P-450/表氧化酶途徑在限制發熱和炎癥方面發揮重要作用[17-18]。以PGE2和cAMP為代表的正調節機制促進體溫升高；以AVP和α-MSH為代表的體溫負調節介質進一步作用于中樞和外周，限制發熱。

以下重點介紹體溫調節中樞中的正調節介質前列腺素E2（PGE2）和負調節介質AVP在體溫調節中的作用機制。

3.1 體溫正調節介質——PGE2

PGE2是目前研究最多的體溫正調節介質，為發熱反應的終端介質，致熱性細胞因子通過直接或間接方式導致體溫調節中樞內PGE2的釋放。中樞內PGE2主要由環氧合酶-2（COX-2）和微粒體前列腺素E合成酶-1（mPGES-1）在腦血管內皮細胞內誘導合成。帶有E-前列腺素類受體的視前區神經元可以針對PGE2改變其內在的放電頻率，導致體溫調定點的上升。目前已知有4種PGE2細胞內受體，即EP1～EP4，研究已表明，PGE2與下丘腦視前區核中部的EP3受體結合導致發熱[16，19]。國內學者通過大量動物實驗表明，發熱與下丘腦和血漿中的PGE2有關[20]。也有研究表明，PGE2合成阻斷劑不能對抗巨噬細胞炎癥蛋白-1（MIP-1）所致發熱，說明有些致熱物質并非由PGE2介導。

3.2 體溫負調節介質——精氨酸加壓素（AVP）

AVP是由下丘腦神經元合成的肽類激素，目前研究表明，其作為一種中樞性內源解熱神經肽在腹中膈和中杏仁核發揮解熱作用[21]。研究還認為，腹中膈區AVP的解熱作用是由加壓素能V1受體亞型激活介導的。大鼠腹中膈區給予V1受體拮抗劑導致發熱幅度升高，發熱時程延長[17，22]。向腹中膈區注射微量V1受體拮抗劑可以減緩狀況，但不可完全逆轉室旁核精氨酸細胞體電刺激的解熱作用，表明刺激下丘室旁核一定激活了不止一種（精氨酸加壓素）解熱通路。大量的實驗[23-24]表明，大鼠或家兔致熱時，腹中膈區產生的AVP增加，外周中AVP釋放增多，表明AVP具有一定的解熱作用，可作為機體體溫的負反饋調節介質，抑制機體體溫過高。

4 小兒發熱與解熱藥的使用

發熱是兒科中最常見的臨床癥狀之一,通常由病毒、細菌感染或其他疾病引起。發熱是人體的一種保護性反應，通過發熱可刺激網狀內皮系統的吞噬功能，形成抗體，增加白細胞活力以及肝臟解毒作用等。但是，小兒的神經系統發育不夠完善，在發熱時易發生驚厥，腦細胞就可能遭受損傷，同時還會對呼吸系統、循環系統、免疫系統造成損害，從而可引起機體代謝障礙和各系統功能紊亂[25]。臨床上小于3個月的嬰兒不推薦使用退熱藥，可使用物理降溫或作用緩和的中藥來退熱。當體溫低于38．5℃時，一般不用退熱藥，可采用物理降溫的方法來退熱，有反復發作的熱驚厥者除外。當體溫高于38．5℃時，可采用安全退熱藥來治療，應避免急驟退熱[26]。目前兒科臨床上常用的西藥類解熱藥主要為非甾體類抗炎藥，如對乙酰氨基酚、布洛芬和阿司匹林等，通過抑制環氧化酶COX，減少中樞前列腺素的合成，下調體溫調節中樞的體溫調定點，增加散熱而使發熱體溫降至正常[3，27]。西藥類解熱藥的一些副作用對兒童的身體健康造成損害，而中藥類解熱藥通常作用比較溫和安全，因此中藥類小兒解熱藥的研發具有很高的價值。

4.1 西藥類解熱藥

布洛芬是美國FDA唯一推薦臨床使用的非甾體類抗炎藥，在美國作為6個月以內患兒的解熱藥。因其對3月齡到12歲患兒有確切的退熱作用，可為兒童退熱的首選[28]。常用于嬰幼兒及兒童因普通感冒或流行性感冒引起的發熱，以及急性感染，如全身炎癥反應綜合征（SIRE）的治療。布洛芬雖無肝毒性，但可引起腎臟損害，對伴有有效血容量減少的患兒和腎功能障礙者應慎用[29]。

對乙酰氨基酚是世界衛生組織（WHO）推薦的目前2個月以上患兒的首選退熱藥。該藥劑型多，療效好，耐受性好，不良反應少，用藥安全，口服給藥吸收迅速完全，維持療效時間最長達134 min[3，30]。因嬰幼兒肝、腎功能發育尚不健全，在對乙酰氨基酚的使用上目前尚持謹慎態度。報道指出，新生兒應用該藥有使變性血紅蛋白水平增加的趨向，在嬰幼兒期大劑量應用該藥對肝、腎有毒性作用，應引起注意。《中國藥典》建議，3歲以下兒童因其肝、腎功能不全，宜慎用[31]。

阿司匹林是傳統的解熱鎮痛藥，因具有胃腸道反應、皮疹或哮喘等不良反應作用，世界衛生組織（WHO）不推薦阿司匹林應用于呼吸道感染的2月齡至3歲嬰幼兒。賴氨匹林是阿司匹林與賴氨酸的復鹽，保留了阿司匹林的藥效，減輕或避免了胃腸反應的發生，解熱作用強、起效快、作用緩和，可作為兒科退熱的常用藥物。但長期應用可能誘發瑞氏綜合征，甚至誘發哮喘重度發作和過敏性休克。

雙氯芬酸為一種新型的強效消炎鎮痛藥，是消炎、鎮痛、解熱藥中為數不多的既能口服又能注射的藥物，藥效強，不良反應少，可用于各種炎癥所致的發熱。目前雙氯芬酸已成為抗風濕及類風濕性關節炎的首選藥物。但在國外，雙氯芬酸藥品說明書上列出的注意事項是兒童、孕婦、老人不推薦使用。

安乃近僅在急性高熱且病情急重時用于緊急退熱，其不良反應可有腹痛、腹瀉、上消化道出血等。長期應用有引起粒細胞減少、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等的風險。上海市藥品不良反應監測中心已建議停用，一般不作為首選藥，偶有使用20%的滴鼻溶液作為小兒退熱用的病例。

尼美舒利用于上呼吸道感染引起的發熱，相關醫學人員提醒，在兒童發熱用藥的選擇上須慎用尼美舒利，該藥對中樞神經和肝臟造成損傷的案例時常出現。2011年5月國家藥監局發出通知，限制尼美舒利的應用，“禁止其口服制劑應用于12歲以下兒童”[32]。

4.2 中藥類解熱藥的研究進展

小兒發熱多由感冒引起，又多為病毒性感染，以中藥治療具有一定的優勢，如清熱解毒口服液、抗病毒口服液、雙黃連口服液等。該類藥物使用方便，具有退熱、消炎、抗菌、抗病毒和提高免疫力等綜合治療作用，近年來，國內中藥類解熱藥的研究取得了很大的進展[33]。大量研究結果表明，多種單味中藥及提取物具有很好的退熱作用，如金銀花、玄參、連翹、黃芩等的提取物，柴胡的解熱成分（揮發油、皂苷、皂苷元）等；中藥復方，無論是傳統經典方劑（銀翹散、白虎湯等），還是現代經驗組方如桂枝湯、清開靈注射液和小兒退熱解毒湯，均具有良好的解熱作用。筆者正在開展的傳統經驗方消毒散不同提取部位的藥效學研究，也表明該中藥復方具有良好的解熱作用。我國中藥種類繁多，作用機制多樣，從中找出安全有效的新型小兒解熱方劑具有廣闊的市場前景和臨床意義。

4.2.1 單味中藥及有效成分類解熱藥的研究 金銀花是重要的清熱解毒中藥，以金銀花為主的復方制劑（如銀翹散、銀黃注射液、銀黃解毒片等）均具有良好的解熱作用。謝新華等[11]研究發現，金銀花可能通過逆轉IL-1β引起的溫度敏感神經元放電頻率的改變而發揮解熱作用。注射金銀花注射液可下調IL-1β誘導的新西蘭家兔中EP3表達，表明金銀花的解熱作用可能與其抑制POAH神經元EP3的表達有關。劉平等[10]研究表明，金銀花總黃酮具有顯著的解熱作用，可通過降低發熱家兔血清中TNF-α、IL-1β和腦脊液中PGE2的含量發揮解熱作用。

黃芩是最常用的清熱藥，研究表明，黃芩苷是其主要有效成分，其解熱作用可能與抑制下丘腦中PGE2和cAMP含量升高有關。同時也有實驗表明，黃芩苷可明顯抑制酵母致大鼠發熱，其可能主要通過抑制外周和下丘腦中細胞因子如TNF-α、IL-1β含量，影響IL-1β的轉錄而抑制其合成發揮解熱作用。徐珊等[34]發現黃芩水提物可通過減少致熱性細胞因子IL-1β在體溫中樞的含量，抑制中樞發熱介質cAMP的合成，促進中樞解熱介質AVP的釋放而發揮解熱作用。

研究發現，柴胡及各有效成分（揮發油、皂苷）均可抑制干酵母誘導的大鼠發熱，可降低致熱大鼠下丘腦中cAMP及腦腹中隔區AVP含量，升高血漿AVP含量[35]。丁香酚為柴胡揮發油的主要有效成分，葉紅等[36]研究發現，該成分可能通過抑制下丘腦cAMP含量的升高，促進AVP的釋放而發揮解熱作用。

4.2.2 中藥組方類解熱藥的研究 我國中藥類資源豐富多樣，通過將不同的中藥單體/提取物等有效成分或復方組合在一起可獲得較為理想的解熱類組方。大量研究證明,桂枝湯（桂枝、白芍、生姜、紅棗、甘草、黃蔑、防風、蒼術、獲菩、車前子、糯稻根、癟桃干、黑大豆）可通過多種途徑發揮解熱作用。該組方可對抗發熱激活物和內生致熱源（EP）的致熱作用，也可通過調節PGE2、環磷酸腺苷（cAMP）和5-羥色胺（5-HT）等中樞發熱介質和三磷酸肌醇等第二信使，及內源性降溫物質精氨酸加壓素（AVP）的含量而發揮退熱作用[37]。小兒退熱解毒湯（銀花、連翹、柴胡、黃芩、生石膏、板藍根、丹皮、元參等）能顯著抑制酵母混懸液誘導的大鼠發熱，可能是通過抑制體溫中樞中致熱介質PGE2和cAMP的合成，增加解熱介質β-EP和NT的含量來發揮解熱作用[38]。小柴胡湯（北柴胡、黃芩、黨參、清半夏、炙甘草、生姜、大棗）可以通過降低LPS誘導大鼠發熱模型血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α水平發揮解熱作用[39]。

5 結語和展望

多數情況下，發熱相關的發病率或死亡率并不是由體溫升高所致，而是由引起發熱的潛在疾病導致。發熱是宿主防御系統的一部分，某些微生物在宿主發熱情況下失去活性甚至被殺死，某些機體的防御機制也會相應加強[1，40]。大量動物實驗表明，發熱時不用解熱藥可降低發病率和死亡率，而解熱藥僅暫時緩解了發熱伴隨的怕冷、流汗、疼痛等身體不適。使用藥物緩解發熱可能在多數情況下沒有害處，但解熱藥是否具有存在價值，以及其在發熱人群中的常規使用是否會導致過多的發病率仍存在爭議[41-42]。Purssell等[43]在一項系統回顧和薈萃分析中指出，兒童解熱藥的使用不會阻礙感染類疾病的進展。然而，研究強調，出于解熱藥使用的普遍性和臨床數據的限制，兒童解熱藥的臨床應用仍應該遵循合理的使用原則，并建議在感染出現早期避免使用解熱藥，后期可考慮采用解熱藥干預。對于某些特殊患者群體，如患兒和抵抗能力較低的老人或心肺病患者，也不需要過分權衡解熱藥的利弊[2]。總而言之，如何采取合理的解熱方案和干預手段，選用合適的解熱藥仍然是臨床上需要關注的一大問題。另外，利用國內豐富的中藥資源，借助現代中藥學技術，開發具有實用價值的小兒中藥類解熱藥仍具有廣闊的發展前景。

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Fever Pathogenesis and Antipyretic Use in Children

WEI Lin-lin,XU Ang,LAN Li,JI Hui*
Department of Pharmacology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009

As one of the most common symptoms in children,fever is a complex physiological response to diseases, involving elevation of body temperature mediated by cytokines,generation of acute phase reactants as well as the activation of numerous endocrinology and immunology systems.Endogenous pyrogens and mediators in the thermoregulation center comprise a complicated thermoregulatorynetwork,contributingtothethermoregulatorybalance.Given theadversedrugreactions concerning the current applied antipyretics in children,it is of great clinical significance to understand the mechanisms underlying fever and develop children antipyretics with higher safety and efficacy.

Fever;Endogenous pyrogen;Preoptic anterior hypothalamus(POAH);Thermoregulation;Childrenantipyretics

R971+.1

A

1673-7806（2015）03-283-04

魏林林，女，碩士生 E-mail:cpulucy@163.com

*通訊作者季暉，女，教授，博士生導師，研究方向：生化藥理E-mail:huijicpu@163.com

2014-10-11

2015-01-23