PPARγ與肥胖誘導的炎癥反應

許小明，鄭　峰(綜述)，朱　進，周　瑋(審校)

(　1.蚌埠醫學院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放軍第八二醫院內分泌科，江蘇 淮安223001;

3.南京軍區軍事醫學研究所，南京 210018)

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PPARγ與肥胖誘導的炎癥反應

許小明1,2△，鄭峰3(綜述)，朱進3，周瑋2※(審校)

(1.蚌埠醫學院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放軍第八二醫院內分泌科，江蘇 淮安223001;

3.南京軍區軍事醫學研究所，南京 210018)

摘要：過氧化物酶體增殖體激活受體γ(PPARγ)是調節目的基因表達的核內受體轉錄因子超家族成員。PPARγ主要表達于脂肪組織及免疫系統，與脂肪細胞分化、機體免疫及胰島素抵抗關系密切。近年來，PPARγ與炎癥反應的關系逐漸成為研究熱點。研究表明，肥胖往往伴隨著低等級的慢性炎癥反應。

關鍵詞：過氧化物酶體增殖體激活受體γ；肥胖；炎癥

過氧化物酶體增殖體激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)γ是一類能被脂肪酸樣化合物過氧化物酶體增殖劑激活的核轉錄因子，屬Ⅱ型核受體超家族成員，激活后可調控多種核內靶基因的表達，具有多種生物學效應。近年來的研究顯示，PPARγ具有調節脂肪代謝和調節炎癥、免疫以及細胞分化等作用，PPARγ及其配體與肥胖引起的炎癥反應有密切的關系。在臨床上，PPARγ被作為2型糖尿病和代謝綜合征重要的治療靶標。現就PPARγ與肥胖誘導的炎癥反應之間的關系予以綜述。

1PPARγ概述

PPARs是配體激活的核轉錄因子。配體激活的PPARs能夠與目的基因啟動子上游的過氧化物酶體特異性反應元件結合，調節基因的表達。目前，已發現PPARs有3種亞型：PPARα (NR1C1)、PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3)。每種亞型都有特異結合的目的基因，并且有部分重復。這些亞型在對一些配體的回應中表現出不同的激活水平[1]。在所有物種的實驗中，這些亞型表現出不同的時間和組織特異性。包含這些基因的目的基因在促進健康方面起重要作用，尤其是PPARγ與一些有益于健康的效應方面有緊密的聯系。

人體內存在兩種PPARγ亞型：PPARγ1和PPARγ2。這兩種亞型由同一個基因的不同啟動子區域編碼。人PPARγ2生成一個在NH2端有28個氨基酸的蛋白質，主要在脂肪組織中高表達，在肝臟和骨骼肌中低表達。PPARγ1在脂肪組織、脾臟、肝臟、骨骼肌、心臟、大腸以及腎臟中均有表達。PPARγ1和PPARγ2在功能上的差異還未完全清楚。

PPARγ激動劑可分為天然激動劑和合成激動劑兩種。天然激動劑主要包括多不飽和脂肪酸及其衍生物，如15-脫氧前列腺素J2。合成配體主要有噻唑烷二酮類(thiazolidinediones,TZDs)，非甾體類藥物(非類固醇消炎藥)。

2肥胖組織的炎癥反應

眾所周知，高脂肪飲食可導致超重并且最終導致肥胖，同樣也會引起低等級的慢性炎癥反應[2-3]。肥胖是糖尿病和代謝綜合征的危險因子之一。脂肪組織可儲存多余能量，也可通過自分泌和旁分泌的形式釋放激素、細胞因子和趨化因子。此外，脂肪組織中還包含多種免疫細胞，如脂肪細胞、前脂肪細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等[4]。

在肥胖中，增大的脂肪細胞聚集在脂肪組織周圍，引起巨噬細胞和其他免疫細胞的浸潤。這些細胞能分泌促炎因子，介導低等級的慢性炎癥。發炎的脂肪組織依次釋放細胞因子、脂肪因子、脂肪酸和一些影響肝臟和肌肉的物質，導致系統胰島素抵抗。研究表明，特異性內臟脂肪組織成熟調節性T細胞(regulatorg T cell，Treg細胞)在抑制與肥胖相關的炎癥中具有重要作用，并最終導致與胰島素抵抗的對抗[5]。脂肪細胞的過度肥大是脂肪組織炎癥和血糖內穩態失衡的主要因素[6]。

在肥胖和2型糖尿病患者體內，存在非酯化脂肪酸(free fatty acid,FFA)、三酰甘油和膽固醇升高等脂代謝紊亂。近年來，有證據表明，脂代謝紊亂在2型糖尿病發病中居于重要地位，FFA升高是2型糖尿病發病的獨立危險因素。血漿FFA的增加會誘導脂毒性的產生。循環血中FFA的增加能引起巨噬細胞在脂肪組織周圍的浸潤以及促炎因子的增加。促炎因子的分泌通過募集更多的巨噬細胞使情況更加惡化，導致胰島素抵抗和2型糖尿病。有研究認為[7]，在不同的胰島素抵抗的情況下，炎癥通路在脂肪組織中被觸發。脂肪組織的炎癥使胰島素作用于這些組織產生毒性效應。此外，研究表明抗炎藥物可阻止肥胖介導的胰島素抵抗，揭示炎癥通路在肥胖誘導的胰島素抵抗中的發病機制。

在肥胖的發生、發展中，巨噬細胞積聚在成熟脂肪細胞的周圍[8]。一些遺傳和病理學實驗證明只要炎癥反應不發生，肥胖就不一定能導致2型糖尿病[9-10]。在動物實驗中，高脂肪飲食的小鼠通過羅格列酮(一種TZDs類藥物)的治療后體質量增加，但是脂肪細胞趨化因子的表達減少。在肥胖的情況下，脂肪細胞暴露于過度集中的FFA[8]。不同的脂肪酸，尤其是花生四烯酸，可誘導小鼠脂肪細胞轉錄和細胞因子單核細胞趨化蛋白1的分泌，受活化調節，細胞因子受激活調節正常T細胞表達和分泌因子以及趨化因子(C-X-C基序)配體1能激活正常T細胞的表達和分泌。當趨化因子控制白細胞的吸收，高脂肪飲食提供高水平的脂肪酸有可能引起脂肪細胞分泌趨化因子。反過來，這些趨化因子會誘導巨噬細胞在白脂肪組織的聚集以及增加局部炎癥[11]。

3PPARγ在肥胖誘導的炎癥反應中的作用

在不適當的飲食習慣中，胰島素抵抗會限制白脂肪組織用來儲存脂肪的容量，過度的脂肪酸外流入其他的器官，如骨骼肌和肝臟(異位脂肪)，將改變這些組織的正常功能[12]。PPARγ與肥胖關系密切，因為PPARγ在白脂肪組織中高度表達，并且可作為一些抗糖尿病藥物的靶點。在人類、小鼠、羊和牛的白脂肪組織和棕脂肪組織、骨骼肌、肝臟、結腸、骨和胎盤組織以及胰腺B細胞和巨噬細胞中，能檢測到大量的PPARγ1 信使RNA水平[9]。PPARγ2在嚙齒動物、人類、雞和羊的白脂肪組織中高度表達。在對男性肥胖患者皮下脂肪組織中PPARγ2的檢測發現，PPARγ2 信使RNA的表達明顯增加，并與胰島素抵抗的水平呈正相關[13]。

研究表明，PPARγ在脂肪組織生物學中具有重要地位，還在核受體調控脂肪細胞分化的體內外進程中起到支配性的作用[9]。然而，與肥胖相關的全身低等級炎癥反應更加具有特異性，是疾病病因學的核心。

在肥胖和胰島素抵抗背景下的白脂肪組織炎癥中，PPARγ起到了抗炎作用。在體型瘦小的研究對象中，成熟脂肪細胞中的PPARγ活性維持在一個穩態水平，用來抵抗細胞因子(如單核細胞趨化蛋白1)的分泌。除此之外，選擇性激活的巨噬細胞(M2型)和Treg在白脂肪組織中是常駐白細胞，它們起到了刺激血管生成和清除死亡細胞的作用[14]。PPARγ在這些細胞中的作用是阻止巨噬細胞的經典激活和產生局部炎癥。當個體達到肥胖時，成熟的脂肪細胞暴露在過高水平的FFA中，這將減少PPARγ的表達。因此，同樣可以減少脂肪細胞中的胰島素抵抗，當脂肪細胞不再儲存脂肪酸時，脂類分解開始激活，胰島素抵抗甚至能夠提高局部FFA的水平。此外，這些FFA激活巨噬細胞向經典激活的巨噬細胞(M1型)轉變，促進炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin,IL)1β的釋放。其次，當PPARγ的轉錄抑制活性減少，脂肪細胞分泌高濃度的趨化因子單核細胞趨化蛋白1，進一步促進巨噬細胞的聚集。脂肪細胞和巨噬細胞之間的這種惡性循環最終導致局部炎癥的加重，進一步惡化胰島素抵抗[9]。

除了巨噬細胞，發炎的白脂肪組織被中性粒細胞、嗜酸粒細胞、B細胞、T細胞和肥大細胞浸潤。研究表明，T淋巴細胞的一個子集，CD4+Foxp3+Treg細胞在瘦鼠的白脂肪組織中含量豐富[14]。研究發現腹部脂肪組織中Treg細胞的損耗可導致促炎因子的釋放以及小鼠白脂肪組織炎癥狀態的增強。PPARγ基因剔除的小鼠顯著影響白脂肪組織中Treg細胞的數量，但是高脂飲食的野生型肥胖動物在經過吡格列酮(一種綜合性的TZDs類藥物)治療后會增加白脂肪組織中Treg細胞的數量[15]。此外，TZDs類藥物還能改善白脂肪組織的炎癥狀態和胰島素抵抗。

在免疫反應的早期和炎癥反應各階段中，核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一個重要的調控因子。在胰島素抵抗的情況下，PPARγ的下調使脂肪細胞和肌肉細胞不能夠去吸收血漿FFA導致其增加。這些循環血中的FFA向脂肪細胞募集巨噬細胞。FFA通過Toll樣受體2和Toll樣受體4通路激活巨噬細胞中的NF-κB。NF-κB向細胞核遷移，造成炎癥反應中基因的轉錄[16]。長期的營養過剩導致白細胞在白脂肪組織和其他組織中的聚集和活化，最終導致代謝異常，如胰島素抵抗、2型糖尿病以及脂肪肝[17]。高脂肪飲食能通過NF-κB途徑增加IL-1、IL-6以及TNF-α的表達及減少PPARγ的表達[18]。在對骨髓間充質干細胞的研究中，TNF-α、IL-1和IL-6這些慢性炎性因子能造成NF-κB的誘導及PPARγ的抑制，并最終導致骨髓脂肪細胞的抑制[19]。有研究發現，TNF-α/IL-1激活TAK1/TAB1/NIK軸信號級聯，阻止PPARγ的DNA結合域與NF-κB物理性結合[20]。PPARγ的功能抑制可能抑制脂肪生成，使其在骨髓中更容易向成骨細胞而不是脂肪細胞轉變[2]。

PPARγ作為核受體超家族的一員，具有轉錄激活和轉錄抑制的作用。PPARγ影響脂肪細胞表達趨化因子可能是由于轉錄抑制的作用。近年來有研究表明，PPARγ與核受體輔抑制物之間的聯系阻止它們的泛素化使細胞因子和趨化因子的表達在一個抑制的水平上[21]。近來發現的MBX102，是一個非TZDs類的選擇性PPARγ配體，具有弱轉錄激活、強轉錄抑制作用，并且保留了胰島素增敏的作用，不會導致眾所周知的不良反應[22]。PPARγ的轉錄抑制作用與促炎因子和趨化因子的表達有關，可以認為TZDs治療2型糖尿病作用與其抗炎作用有關。

4小結

PPARγ作為一個脂質敏感性的轉錄因子，最初是被發現與代謝問題有關，這年來已經充分證明PPARγ在阻斷炎癥反應中的潛能。到目前為止，PPARγ與肥胖引起的炎癥反應之間的聯系得到了越來越多的文獻證實，但還有很多問題尚待解決，如肥胖時炎癥的起源、PPARγ的轉錄抑制是如何激活的、炎癥反應中基因轉錄的具體過程等。了解PPARγ作用于脂肪細胞的分子機制對于治療肥胖及2型糖尿病具有重要的臨床意義。

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Study on the Correlation between PPAR Gamma and Obesity-induced Inflammation

XUXiao-ming1，2,ZHENGFeng3,ZHUJin3,ZHOUWei2.

(1.GraduateDepartmentofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000，China; 2.DepartmentofEndocrinology,NO.82HospitalofChinesePLA,Huai′an223013,China; 3.NanjingMilitaryMedicalResearchInstitute,Nanjing210018,China)

Abstract：Peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARγ) is the member of the nuclear receptor transcription factors superfamily to regulate gene expression.PPAR gamma is mainly expressed in adipose tissue and immune system,it is closely related to insulin resistance,adipocytes differentiation and body immunity.In recent years,the relationship between PPAR gamma and inflammation has gradually become a hot research topic.Studies have shown that,obesity is often complicated by low levels of chronic inflammation.

Key words:Peroxisome proliferator-activated receptors γ; Obesity; Inflammation

收稿日期：2014-04-15修回日期：2014-08-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.016

中圖分類號：R589； R392

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1192-03