線粒體靶向藥物的研究進(jìn)展

潘凌立1，潘 達(dá)2，廖衛(wèi)兵1，柯 超1，陳安清1(綜述)，郭清蓮3(審校)

(1.黃石市中心醫(yī)院急診科，湖北 黃石435002;2.湖北科技學(xué)院五官醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧437100;3.武漢大學(xué)中南醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢430071)

線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)重要細(xì)胞器之一，具有獨(dú)立的遺傳系統(tǒng)，是半自主性的細(xì)胞器。它既是細(xì)胞的“能量工廠”，同時也是離子穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞凋亡、疾病發(fā)生與發(fā)展等多種生理過程的參與者。線粒體功能異常不僅會影響細(xì)胞的正常生理過程，還可能會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。近年來，線粒體已成為藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)，以線粒體為靶向的藥物研究，已成為當(dāng)前的一大熱門領(lǐng)域。本文就線粒體靶向藥物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 線粒體靶向藥物基礎(chǔ)

1.1 線粒體在細(xì)胞凋亡中的作用 線粒體在細(xì)胞能量代謝和鈣穩(wěn)態(tài)維持中起核心作用，同時對細(xì)胞凋亡及抗氧化作用有重要影響。在生理條件下，線粒體參與三羧酸循環(huán)中的氧化反應(yīng)，為有效轉(zhuǎn)換各種代謝中間物提供了平臺。它參與呼吸過程中的電子傳遞，完成能量轉(zhuǎn)換;以線粒體跨膜電勢形式儲存的能量，最終在復(fù)合物Ⅴ中合成腺苷三磷酸(ATP)。線粒體在維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞凋亡過程中也起著重要作用。細(xì)胞凋亡通路并不是單一的，某些細(xì)胞可在死亡受體介導(dǎo)下，激活細(xì)胞凋亡通路，使細(xì)胞內(nèi)胱天蛋白酶的上下游均產(chǎn)生激活;而在許多細(xì)胞中，胱天蛋白酶通路的激活必須依賴于線粒體對凋亡信號的放大，才能發(fā)生凋亡。線粒體可作為多種凋亡信號的收集和放大器，對凋亡信號進(jìn)行整合，從而使膜間腔內(nèi)的凋亡蛋白調(diào)節(jié)物釋放，并產(chǎn)生凋亡。細(xì)胞凋亡可能是復(fù)雜的雙重調(diào)控，是由線粒體DNA和核DNA相互作用介導(dǎo)的。在凋亡過程中，線粒體蛋白可能會在細(xì)胞核內(nèi)產(chǎn)生結(jié)合，調(diào)控凋亡通路，從而導(dǎo)致凋亡效應(yīng)的產(chǎn)生[1-2]。

1.2 線粒體作為抗腫瘤藥物的靶標(biāo) 由于線粒體對細(xì)胞產(chǎn)能和凋亡的重要調(diào)控作用，線粒體作為潛在而重要的抗腫瘤藥物靶目標(biāo)，越來越為人們所重視。正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞在線粒體結(jié)構(gòu)和功能上的區(qū)別，也逐漸為人們所研究[3]。某些快速生長的腫瘤細(xì)胞的線粒體少且小，而某些良性腫瘤細(xì)胞則擁有大量的線粒體及氧化酶類，某些線粒體的內(nèi)膜蛋白也發(fā)生了突變。與線粒體結(jié)構(gòu)突變相似，在不同種類的腫瘤細(xì)胞中，也觀察到了線粒體功能紊亂，包括ATP合成改變及活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的 不 正 常 升 高等[4]。盡管在腫瘤細(xì)胞中存在著線粒體功能紊亂，但具體的功能改變情況取決于腫瘤類型、組織部位、腫瘤發(fā)展階段及微環(huán)境等。在腫瘤細(xì)胞線粒體中，糖酵解的大幅增加是一個典型的代謝變異;腫瘤細(xì)胞更多地依靠這種無氧途徑來產(chǎn)生ATP，滿足細(xì)胞的生長及增殖。盡管這種現(xiàn)象的機(jī)制仍不十分明確，但普遍認(rèn)為是線粒體的功能障礙影響了腫瘤細(xì)胞的氧化磷酸化，從而迫使其增加糖酵解為細(xì)胞供能。在腫瘤細(xì)胞中，線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物及ATP酶的活性也有所降低，并且線粒體DNA存在大量突變，在某些特定細(xì)胞中存在特定的突變。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞的線粒體膜電勢也有所升高[5-6]。另外，腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS升高，是線粒體功能紊亂及其電子傳遞鏈復(fù)合物滲漏的表現(xiàn)。

2 線粒體靶向藥物機(jī)制

由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞線粒體在結(jié)構(gòu)及功能上的差異，選擇線粒體作為抗腫瘤藥物的靶目標(biāo)，已成為目前研究熱點(diǎn)。以線粒體為靶目標(biāo)的抗腫瘤藥物作用機(jī)制，主要集中在線粒體跨膜電勢累積、線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物抑制、線粒體滲透轉(zhuǎn)化孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)開啟、線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)調(diào)節(jié)、糖酵解通路調(diào)節(jié)等[2-3]。

2.1 基于線粒體膜電勢的藥物 腫瘤細(xì)胞線粒體跨膜電勢顯著高于正常細(xì)胞，某些藥物以此為基礎(chǔ)，選擇性地積聚于腫瘤細(xì)胞線粒體內(nèi)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至引發(fā)細(xì)胞凋亡。最具有代表性的是電子移位親脂性陽離子(delocalized lipophilic cations，DLCs)化合物[7]。高的線粒體跨膜電勢(ΔΨm)、更大的電場力，使DLCs在腫瘤細(xì)胞線粒體內(nèi)選擇性地積聚;而高濃度DLCs會導(dǎo)致線粒體毒性，引發(fā)細(xì)胞凋亡。除跨膜電勢影響外，細(xì)胞內(nèi)其他的多種因素均有可能對DLCs的藥效產(chǎn)生影響，如細(xì)胞質(zhì)對其吸收轉(zhuǎn)運(yùn)及相應(yīng)的生化反應(yīng)行為均有可能造成影響。現(xiàn)已有多種DLCs被研發(fā)應(yīng)用，但其臨床效果仍需進(jìn)一步觀察驗(yàn)證。羅丹明123是一種特異的線粒體染料，其親脂性及正電荷分布，使其能穿過線粒體的雙層膜，并積聚于負(fù)電荷環(huán)境的線粒體基質(zhì)內(nèi)。其在動物腫瘤模型中具有良好的抗腫瘤活性，在腎臟腫瘤細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中也有良好的效果。但是，單純以羅丹明123為抗腫瘤藥物的臨床治療效果并不好;將羅丹明123與其他治療藥物或手段聯(lián)用，是提高療效的方法之一[8]。地喹氯銨是一種具有兩個正電荷及長脂肪酸鏈的DLCs，在臨床上作為局部抗生素已使用半個多世紀(jì)。地喹氯銨主要聚集在腫瘤細(xì)胞線粒體內(nèi)，引起線粒體結(jié)構(gòu)和功能的變異;對線粒體上的鈣結(jié)合蛋白有抑制作用，從而抑制細(xì)胞的增殖[9]。

2.2 基于線粒體電子傳遞鏈的藥物 在腫瘤細(xì)胞中，其電子傳遞鏈活性比正常細(xì)胞低20%～30%[10]，相比于早期腫瘤細(xì)胞，晚期腫瘤細(xì)胞中超氧化物歧化酶1活性明顯下降，而一氧化氮合成酶活性明顯上升[11]。較低的電子傳遞鏈活性，反映出腫瘤細(xì)胞線粒體氧化磷酸化功能的紊亂。作為細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要場所，對電子傳遞鏈的干擾可能會導(dǎo)致電子滲漏，從而增加ROS的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致線粒體損傷和細(xì)胞凋亡。由于腫瘤細(xì)胞ROS濃度較高，因此基于ROS機(jī)制的細(xì)胞殺傷藥物，也具有良好的腫瘤細(xì)胞靶向性[12]。白藜蘆醇是葡萄等水果中富含的天然產(chǎn)物，有提高線粒體功能活性的作用。白藜蘆醇可以抑制線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅰ～Ⅲ的活性，減少ATP的生成;通過與泛素蛋白的競爭作用，白藜蘆醇降低復(fù)合物Ⅲ的活性并降低ROS水平。白藜蘆醇具有抗氧化作用，其可引起線粒體膜滲透性改變[13]，通過線粒體通路引導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14]。白藜蘆醇對細(xì)胞內(nèi)許多重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有影響作用，如磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶、JAK激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子等通路[15]。白藜蘆醇的許多類似物具有抗腫瘤活性[16]。α-維生素 E 琥珀酸酯(α-tocopheryl succinate，α-TOS)是一種維生素E的衍生物，α-TOS可在細(xì)胞內(nèi)引起ROS的快速增加，具有較好的細(xì)胞毒性及抗腫瘤活性。α-TOS可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，對正常組織不造成傷害，且α-TOS及其衍生物能顯著抑制多種腫瘤的生長，包括肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤和間皮瘤等。通過阻礙鼠抗人Bcl-xL單克隆抗體或B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2(Bcl-2)與Bak BH3肽段的結(jié)合，α-TOS也可抑制 Bcl-xL及 Bcl-2的抗凋亡活性[17-18]。α-TOS進(jìn)入細(xì)胞后，特異性進(jìn)入線粒體內(nèi)，與線粒體上的泛醌競爭，替代泛醌，結(jié)合在線粒體內(nèi)膜復(fù)合體Ⅱ上，影響線粒體內(nèi)膜復(fù)合體Ⅱ的功能，尤其是山梨醇脫氫酶活性表達(dá)，并引起ROS的產(chǎn)生[19]。正常細(xì)胞中酯酶活性較高，可以將α-TOS水解成為α-維生素E，失去毒性;α-TOS類藥物在細(xì)胞內(nèi)表現(xiàn)出的藥效作用，還可能與pH等因素相關(guān)。在不同pH下，分別表現(xiàn)出抗氧化活性或抗腫瘤活性[20]。維生素E類衍生物對腫瘤細(xì)胞的選擇性，可能依賴于其對某些特殊的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶、核因子κB等)的抑制[21]。

2.3 基于線粒體MPTP的藥物 傳統(tǒng)的MPTP模型是一個介于線粒體內(nèi)膜與外膜間的復(fù)合蛋白結(jié)構(gòu)，MPTP上包含多種重要蛋白，如腺嘌呤核酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶、電壓依賴陰離子通道等。MPTP是壓力依賴的、環(huán)孢素A敏感的、高電導(dǎo)率的線粒體膜通道，MPTP的開啟可導(dǎo)致線粒體去極化。異常的MPTP開啟會導(dǎo)致線粒體膜電勢的坍塌，使線粒體向細(xì)胞質(zhì)中釋放細(xì)胞凋亡因子，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞MPTP不同，如在某些肝癌細(xì)胞中，腺嘌呤核酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶的活性及對米酵菌酸的敏感程度低;在腫瘤細(xì)胞中，腺嘌呤核酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶2基因常常處于過表達(dá)狀態(tài)[22]。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在MPTP上的不同，使得在治療過程中MPTP作為有效的治療靶點(diǎn)。厚樸酚不僅可通過細(xì)胞凋亡蛋白依賴/非依賴途徑引發(fā)細(xì)胞凋亡，還可通過影響線粒體MPTP引發(fā)細(xì)胞壞死[23]。厚樸酚對食管癌細(xì)胞有選擇性殺傷作用，且在高濃度ROS環(huán)境下依然有效。厚樸酚可引發(fā)線粒體膜電勢的下降，并可被環(huán)孢素A抑制，線粒體上的MPTP很可能是厚樸酚的作用位點(diǎn)。重組人親環(huán)素D可能在厚樸酚結(jié)合過程中發(fā)揮了重要作用，剔除了重組人親環(huán)素D的細(xì)胞可抵御由厚樸酚引發(fā)的細(xì)胞死亡[24]。樺木酸是一種天然五環(huán)三萜類化合物，具有多種藥理學(xué)作用，包括消炎、抗艾滋病毒1及抗腫瘤作用。樺木酸對結(jié)腸癌、黑色素瘤等均有較好的治療效果[25]。樺木酸介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是一種非p53依賴途徑。樺木酸可直接引起線粒體膜滲透性改變[26]，引起線粒體去極化而不依賴于胱天蛋白酶。樺木酸的藥理作用是通過過量的ROS引發(fā)MPTP。

2.4 基于線粒體DNA的藥物 人類的mtDNA包含16.5 kb的堿基對，編碼13個呼吸鏈復(fù)合物;mtDNA缺少組氨酸蛋白保護(hù)且修復(fù)能力較弱，易受到破壞。在腫瘤細(xì)胞中，存在著大量mtDNA的突變[27]，大部分突變類型均是堿基T變?yōu)锳或G變?yōu)锳，這種突變很有可能與ROS的誘導(dǎo)有關(guān)。在約70%的結(jié)腸癌細(xì)胞中均可觀察到mtDNA突變，大部分突變發(fā)生在嘌呤基團(tuán)上，說明mtDNA突變與ROS有關(guān)。mtDNA對藥物在細(xì)胞內(nèi)的藥效有重要影響，由于線粒體電子傳遞鏈對細(xì)胞供能有重要作用，因此與mtDNA結(jié)合的藥物會影響細(xì)胞的能量代謝和細(xì)胞生長。地特氯銨主要積聚于線粒體內(nèi)，可引發(fā)mtDNA的特異損傷，并阻礙其修復(fù)[28]。在地特氯銨的作用下，線粒體內(nèi)膜嵴及mtDNA均有損傷，展現(xiàn)了良好的體內(nèi)抗腫瘤活性。以環(huán)丙沙星為代表的喹諾酮類藥物，對mtDNA造成時間依賴性的損傷，并阻礙其修復(fù);對糖酵解上游途徑的調(diào)節(jié)使得乳酸水平升高。依托泊苷是一種廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，其可以抑制由胸腺線粒體中分離得到的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ;低劑量濃度的依托泊苷主要導(dǎo)致細(xì)胞核DNA損傷，而高劑量濃度的依托泊苷會導(dǎo)致MPTP開啟[29]。基于這類藥物的作用方式，對細(xì)胞核DNA的干擾仍是其可能的抗腫瘤作用機(jī)制，但其對mtDNA的影響也需進(jìn)一步研究。

2.5 基于線粒體代謝的靶向藥物 腫瘤細(xì)胞主要利用糖酵解途徑為細(xì)胞供能，維持細(xì)胞的生長及增殖。在腫瘤細(xì)胞中，多種糖酵解及三羧酸循環(huán)過程中的酶活性均有所改變，這些改變使得腫瘤細(xì)胞更依賴于糖酵解途徑。腫瘤細(xì)胞在代謝途徑上的改變，為藥物靶向設(shè)計提供了優(yōu)秀的靶點(diǎn)，某些針對腫瘤細(xì)胞代謝的抗腫瘤藥物，已被證明具有良好的抗腫瘤活性。二氯乙酸鹽通過抑制線粒體丙酮酸脫氫酶激酶，使丙酮酸脫氫酶活化，將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰-輔酶A。丙酮酸脫氫酶負(fù)調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶激酶，通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶可使癌細(xì)胞從糖酵解到糖氧化途徑的不正常代謝發(fā)生逆轉(zhuǎn)。二氯乙酸鹽被證實(shí)可向下調(diào)節(jié)包括乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤等多種癌細(xì)胞的線粒體膜電位的異常升高，同時可激活鉀離子通道，增加線粒體ROS生成，但正常細(xì)胞不受影響[30]。在腫瘤細(xì)胞A549中，二氯乙酸鹽引起細(xì)胞凋亡、H2O2升高及電壓門控鉀離子通道Kv1.5的激活。二氯乙酸鹽使線粒體增殖減少并恢復(fù)正常，且細(xì)胞凋亡增加，從而抑制腫瘤生長。目前，二氯乙酸鹽作為單一藥物治療，正在腫瘤患者中進(jìn)行一期臨床測試。氯尼達(dá)明是一種吲哚類羧酸衍生物，同時具有殺精及抗腫瘤作用。其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)首要的作用是進(jìn)行能量調(diào)節(jié)。基于對己糖激酶Ⅱ(常在腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達(dá))的抑制，氯尼達(dá)明可對糖酵解途徑產(chǎn)生抑制，并能改變ANT的滲透性，ANT受體米酵菌酸可阻滯這種脂蛋白。氯尼達(dá)明也可增強(qiáng)其他藥物(如阿霉素、順鉑、卡莫斯汀等)的毒性。針對一系列腫瘤細(xì)胞，均已開展氯尼達(dá)明與其他藥物聯(lián)用或單獨(dú)使用的臨床治療[31]。

3 結(jié)語

現(xiàn)階段已有相當(dāng)數(shù)量的以線粒體上特異結(jié)合位點(diǎn)為靶點(diǎn)或以線粒體結(jié)構(gòu)功能的變異為靶點(diǎn)的小分子化合物被研究報道，其中許多化合物具有潛在的抗腫瘤活性[20]。目前，大部分化合物的抗腫瘤活性均僅限于體外細(xì)胞水平或動物實(shí)驗(yàn)上;在接下來的研究中，探究化合物的臨床藥效和長期作用是十分必要的。值得注意的是，影響腫瘤的因素是十分復(fù)雜的，因此不同種類的抗腫瘤藥物的聯(lián)用及多功能藥物的研發(fā)，將是抗腫瘤藥物研發(fā)的方向之一。

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