糖尿病種植體骨結合機制研究進展

程可　張靜瑩

摘要：口腔種植義齒是一種具有良好咀嚼、美觀效能的修復方式，經過不斷的發展，如今被廣泛地用于牙列缺損及牙列缺失的修復當中，但在臨床工作中，糖尿病種植體骨結合能力差，存在較高的風險性，是口腔種植義齒手術的絕對或相對禁忌癥。本文就糖尿病影響種植體骨結合的具體機制作一綜述。

關鍵詞：糖尿??；種植體；骨結合

中圖分類號：R2 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）17-0081-02

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組以增加血漿葡萄糖水平為特征的代謝紊亂類疾病。近年DM的發病率逐年上升，其中中國DM患病率為5.7%，統計到2030年葡萄糖耐量減低的人數將從現在的3320萬上升達到5430萬。種植修復因其在咀嚼和美觀等方面的優勢，現已成為應用前景良好的義齒修復方法。但DM一直以來是牙種植手術的絕對或相對禁忌癥。由DM引起的病理改變，胰島B細胞數量減少，全身小血管和微血管病變及離子代謝紊亂等可影響骨愈合和骨代謝，從而影響種植體的成活率。種植體的10年成活率，下頜可達90%以上，上頜可達80%以上，十年的種植成功率只有68.75%。因此，如何提高DM患者牙種植成功率是目前口腔種植領域需要亟待解決的問題之一。目前DM影響種植體骨結合的具體機制尚不清楚，本文就DM對種植體骨結合機制作一綜述。

一、DM導致抵抗力下降影響骨整合

骨整合是指在光學顯微鏡下，植入體與骨組織之間呈現的無纖維結締組織界面層的直接接觸。將種植體植入骨組織后，首先形成適應層，適應層主要是由骨髓內的生物高分子如蛋白質、脂質等吸附在被血塊包繞的種植體表面，由于骨損傷和植入壓力使部分骨組織吸收，此時是組織破壞與增生同時發生的修復期；接著吞噬細胞吞噬吸收適應層，然后形成化學性鈣化層，鈣化層的形成主要是由于種植體表面聚集了一些骨髓內細胞而形成的種植體-細胞間有機結合，適應層內磷灰石化學析出而形成，成骨細胞分化；繼而種植體周圍開始形成膠原纖維，逐步完成骨結合。由糖尿病引起的病理改變，如心血管病變、免疫反應低下，均可使牙周軟硬組織對局部致病因子的抵抗力下降，從而影響骨整合。

二、DM使不同組織發生炎癥反應

種植體周圍炎的病變累及種植體植骨床和骨組織，其臨床表現包括種植體周圍袋形成、溢膿和瘺管形成、骨吸收甚至種植體松動等。DM能夠通過誘發機體炎性狀態，利用炎性介質影響成骨細胞與破骨細胞代謝，使骨改建失衡，最終導致骨喪失。根據Gristina的表面競爭理論，組織細胞和口腔致病菌在附著種植體表面時存在競爭關系。如果組織細胞先附著，由于組織細胞本身擁有的特性，如組織細胞完整的細胞膜，其本身的活力、宿主的功能性防御機制等都會阻止口腔致病菌在種植體表面的定植；如果口腔致病菌先附著，則會導致種植體周圍感染，而且此時組織細胞將很難在種植體表面附著。糖尿病會導致動物傷口的感染，不利于其傷口的愈合，會導致致病菌先于組織細胞在種植體表面附著，最終會使種植體骨整合率下降，甚至導致種植失敗。Liu等研究發現，將牙菌斑植入DM大鼠牙周7d后，DM組和對照組的破骨細胞數量無明顯差異，將牙菌斑去除14d后，DM組破骨細胞數量及其活性明顯增加，此時對照組骨形成量是DM組的2.4～2.9倍。由此可看出，DM增加炎癥在組織中的浸潤強度和持續時間，還可通過增加破骨細胞數量而增加骨吸收減少骨形成，使組織細胞不能附著，最終導致牙槽骨的吸收。

三、微血管病變

DM患者種植區域微血管病變機制與全身性微血管病變類似。長期高血糖狀態下，線粒體內發生氧化應激反應生成過氧化物，氧化應激反應激活多元醇通路、PKC通路和己糖胺通路，葡萄糖可與氨基酸及蛋白質發生NEG反應并形成糖基化終末產物（advancedgly cosy lationend products，AGE），引起細胞滲透性損傷，使細胞和組織缺氧，造成微血管內皮細胞受損，影響血管的結構和功能，微循環障礙影響種植區域血供，使骨質生成減少，骨質喪失增加。

四、DM對骨代謝的影響

1.DM影響種植體周圍成骨細胞分化。DM患者長期慢性高血糖產生的AGE可與成骨細胞表面受體RAGE結合，誘導間充質干細胞凋亡，使成骨細胞成骨能力下降，并抑制其分化。高血糖還可以通過促進成骨細胞增殖而抑制其分化；改變甲狀旁腺素（控制體內鈣磷代謝的主要物質）的應答反應，影響細胞外基質的黏連、生長和聚集。在DM大鼠和兔子模型中體內礦物質平衡明顯失調，前期骨質產生和新骨形成明顯減少，種植體與骨組織的結合降低了50%左右。這些研究均表明DM會降低種植體周圍成骨性細胞的分化能力。

2.AGEs對骨代謝各項指標的影響。持續高血糖使DM大鼠血清AGEs水平升高，AGEs與骨密度、血清BGP之間存在負相關，可能是導致DM大鼠骨量下降、骨生物力學改變，種植體骨整合減少的原因之一。AGEs刺激單核/巨噬細胞、內皮細胞釋放炎性因子，提高破骨細胞活性，加速骨吸收。AGEs可直接改變骨膠原的物理特性，抑制成骨細胞的表達與分化，使成骨細胞數量減少，活性降低，引起骨質疏松。

3.胰島素分泌不足影響骨代謝。1，25（OH）2D3是一種維生素D代謝產物，生物活性極強，對鈣、磷轉運，骨膠原形成等均可起促進作用。胰島素參與體內1，25（OH）2D3的合成和羥化，當胰島素分泌不足時，導致1，25（OH）2D3的含量下降，從而影響骨形成。胰島素還對腺苷酸環化酶起抑制作用，進而使環磷酸腺苷的生成量減少，由于環磷酸腺苷促進骨吸收，所以胰島素可以間接減少骨吸收。糖尿病患者的胰島素分泌不足，會導致骨外組織中的腺苷酸環化酶增多，繼而影響環磷酸腺苷的含量增多，導致骨吸收。胰島素分泌不足還會使腎小管對鈣、磷的重吸收作用增強，尿中丟失大量的鈣，由于代償反應，動用骨鈣，導致骨密度下降。

五、DM與繼發性骨質疏松有關endprint

世界衛生組織把骨質疏松定義為“骨質密度水平標準差比年輕女性的平均值低2.5以上”。DM患者的代謝紊亂包括高血糖、代謝性酸中毒和胰島素不足，可能這些因素共同造成了DM患者骨質喪失。DM患者尿中排出大量葡萄糖，鈣、磷等礦物質也會隨尿液大量流失。DM患者鈣攝取不足，從而導致骨質喪失。低血鈣可繼發性引起甲狀旁腺功能亢進，使甲狀旁腺素（PTH）分泌增多，刺激破骨細胞，導致骨質脫鈣及骨質疏松。DM合并腎功能損害時，腎臟中1α-羥化酶的數量及活性降低，使1，25（OH）2D3合成減少，從而影響腸道對鈣的吸收。許多DM患者性腺功能減退，而性激素（如雌激素、睪酮等）的缺乏又會加重骨質疏松。DM合并微血管及神經病變時，會影響骨的營養供給，造成骨營養障礙和骨質疏松。DM患者骨形成的速度僅為正常人的24%，DM并發骨質疏松狀況下骨愈合不良，使種植體周圍骨小梁減少、菲薄，造成種植體愈合過程中缺乏足夠的支持組織，不利于種植體與骨組織的早期結合。

六、骨密度下降，骨接觸率降低抑制種植體周圍骨結合

DM患者種植體植入后的愈合初期，在靠近骨內外膜的區域，骨基質礦化水平下降，種植體周圍新生骨不成熟，呈無序狀態。DM大鼠植入種植體14d后，DM組和對照組相比，其種植體周圍新生骨的容積明顯較多，DM組的新生骨為未成熟的編織骨，對照組的新生骨為板層骨；植入種植體30d后，DM組種植體周圍的新生骨由未成熟的編織骨轉變為板層骨，和對照組相比，其種植體周圍新生骨的容積明顯較少。透射電鏡顯示，DM組種植體周圍有軟骨樣細胞，其被一種軟骨樣基質包繞，在愈合早期，DM組大鼠骨-種植體接觸顯著低于對照組。在種植體周圍200、400和600μm區域，DM組的骨密度與對照組相比明顯較低。

綜上所述，糖尿病對種植體骨結合的影響表現在許多方面且機制復雜，所以，目前為糖尿病患者進行種植手術需要謹慎考慮，如何提高糖尿病患者種植手術的成功率，仍然是廣大學者今后努力研究的方向。

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